四聚体组装的破坏会削弱CXCL4作为伴侣蛋白在DNA处理以及I型干扰素免疫反应放大中的作用

《Communications Biology》：Tetrameric assembly disruption impairs CXCL4 chaperon ability for DNA and type I interferon immune amplification

　　

摘要

趋化因子（C-X-C基序）配体4（CXCL4）是一种具有多种效应功能的抗菌趋化因子，在系统性硬化症（SSc）中是一种已知的生物标志物，同时它在炎症性肠病、特应性皮炎、银屑病、系统性红斑狼疮和其他慢性炎症性疾病中也发挥着重要作用。在SSc中，CXCL4的存在与疾病进展的严重程度相关：CXCL4通过与自身DNA形成促炎性的液晶复合物来参与干扰素-α（IFN-α）信号通路，这些复合物能够以多价方式激活TLR9，并在浆细胞样树突状细胞中强烈诱导IFN-α的产生。本研究发现，为了有效放大TLR9的反应，CXCL4除了需要形成最佳的液晶结构外，还必须保持其组装成四聚体的能力。通过比较各种突变后的CXCL4肽（这些肽的阳离子电荷发生改变或失去了形成稳定四聚体的能力），我们发现了一个令人惊讶的结果：在DNA相互作用之前，CXCL4先组装成四聚体这一生理过程对于增强IFN-α的分泌至关重要。最重要的是，能够破坏CXCL4四聚体形成的小分子会抑制浆细胞样树突状细胞的IFN-α反应，这为SSc以及其他以高水平CXCL4和CXCL4-DNA复合物表达为特征的自身免疫性疾病提供了新的药物治疗策略。