《Lung Cancer》：A DNA Methylation-based algorithm Improves Lung Cancer risk prediction in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer screening Trial
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Kelsey Dawes|James A. Mills|Richard M. Hoffman|Ellyse M. Froehlich|Kaitlyn deBlois|Jessica C. Sieren|Craig Williams|Shannon Merkle|Jeffrey D
Kelsey Dawes|James A. Mills|Richard M. Hoffman|Ellyse M. Froehlich|Kaitlyn deBlois|Jessica C. Sieren|Craig Williams|Shannon Merkle|Jeffrey D. Long|Steven RH Beach|Robert A. Philibert
行为诊断公司（Behavioral Diagnostics），美国爱荷华州科拉维尔市，邮编52241
摘要
引言
测量cg05575921位点的DNA甲基化水平可以提高对符合筛查条件的人群中肺癌（LC）风险的预测能力。然而，这些发现基于的样本数量有限，且主要来自有重度吸烟史（>30包年[PY]）的白色人种参与者，同时基于cg05575921位点的指标并未与现有的肺癌预测标准进行直接比较。
方法
我们在一个包含1156例肺癌患者和3039名对照组的嵌套病例对照队列中确定了cg05575921位点的甲基化水平。这些对照组在年龄、性别、种族和自我报告的吸烟状况（当前吸烟者和既往吸烟者）方面与病例组相匹配，他们都参与了前列腺、肺、结肠和卵巢（PLCO）癌症筛查试验。随后，我们构建了生存算法，以测试将cg05575921位点的甲基化水平加入包含PLCOm2012和吸烟年数的模型中，是否能够提高肺癌诊断时间的预测准确性。
结果
将cg05575921位点的甲基化水平加入PLCOm2012和吸烟年数的模型后，显著提高了对报告当前或既往吸烟者的20年随访期内肺癌发生的预测能力。在按年龄、性别和吸烟状况匹配的受试者中，仅使用cg05575921和吸烟年数的简单算法在所有吸烟者（20年曲线下面积[AUC]为0.725 vs 0.689）、≥20年吸烟史的受试者（20年AUC为0.662 vs 0.634）以及<20年吸烟史的受试者（20年AUC为0.666 vs 0.549）中的预测效果均优于PLCOm2012算法。在吸烟史<20年的参与者中，cg05575921位点甲基化水平<80%的受试者患肺癌的风险是甲基化水平>80%的受试者的3.3倍。
结论
使用cg05575921位点的甲基化水平可以提高肺癌风险预测的准确性，尤其有助于识别那些吸烟史<20年但肺癌风险较高的个体。这些发现需要在外部筛查人群中进行验证。
引言
国家肺癌筛查试验（NLST）发现，对高风险成人进行低剂量CT（LDCT）筛查可使肺癌死亡率降低20%，相比胸部X光筛查效果更佳。[1] 在7年随访中，LDCT组每1000名受试者中有3例肺癌死亡减少。然而，LDCT筛查也存在一些潜在危害，包括假阳性结果、过度诊断、侵入性诊断程序的并发症、偶然发现以及辐射暴露。[2] NLST结果公布后，美国预防服务工作组（USPSTF）和医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）支持肺癌筛查，但建议采取共同决策方式，确保患者了解筛查的潜在益处和风险。[3],[4]
筛查指南主要基于NLST的纳入标准（年龄55–74岁，至少有30包年[PY]的吸烟史，当前吸烟或在过去15年内戒烟）。Tammemagi及其同事利用PLCO数据创建了一个基于风险的模型（PLCOm2012），该模型比NLST标准更能准确预测肺癌的发生。[5] 根据该模型得出的风险分类，Black及其同事估计，对最低风险五分位的受试者进行筛查，每质量调整生命年的成本比最高风险五分位的受试者高出3–5倍。[6] 另一项NLST建模研究显示，60%的肺癌死亡高风险参与者占了筛查预防死亡病例的88%。[7] 基于风险的模型继续受到广泛关注，[8],[9] 特别是因为最近发布的筛查指南降低了筛查的起始年龄并减少了吸烟年数的要求，从而增加了符合筛查条件的高风险人群数量。[10],[11]
目前，USPSTF不支持使用风险预测模型来确定适合肺癌筛查的受试者。[10] 尽管如此，许多临床医生仍使用如PLCOm2012这样的模型来向符合条件的患者提供个人肺癌风险建议。由于肺癌筛查被认为是戒烟的“教育机会”，[12],[13] 能够更精准地识别出可以从筛查中受益的个体，并为临床医生提供个性化的治疗建议的模型，可能会提高筛查的参与率。[14]
表观遗传学的进步可能提供一种更可行的个性化“精准医疗”方法来辅助筛查决策，因为生成肺癌风险估计所需的数据元素更少。在之前的研究中，我们和其他人使用了包含cg05575921位点DNA甲基化评估的算法（cg05575921是一个位于芳烃受体抑制剂中的胞嘧啶-磷酸（CpG）残基）来预测未来的肺癌风险。[15],[16] 我们证明，一个结合年龄、吸烟年数（PY）和cg05575921位点甲基化的模型能够以种族和性别无关的方式准确预测NLST中的肺癌风险。不幸的是，这两项研究在肺癌病例数量、吸烟暴露范围和随访时间长度上都有所限制，因此我们的发现的实际临床应用效果有限。
为了解决这些问题，本研究使用了PLCO试验的样本和数据。[17] PLCO试验在1993年至2001年间在美国十个地点招募了154,877名年龄在54至74岁之间的受试者，收集并储存了他们的DNA和血清样本，并对其进行了长达30年的临床随访。与NLST相比，PLCO试验的样本更具代表性，因为它包括了吸烟史较轻的受试者以及未报告吸烟史的受试者。
在这项研究中，我们首先测量了1156名肺癌患者和3039名对照组（对照组与病例组的比例约为3:1）DNA中的cg05575921位点甲基化水平。我们将这些信息与PLCO的临床和人口统计数据结合，以确定将cg05575921位点甲基化水平加入包含PLCOm2012和吸烟年数的算法中，是否能够提高对当前或既往吸烟者的肺癌发生预测能力。
章节片段
研究人群
PLCO研究的方法已在其他地方详细描述。[18] 简而言之，这项由美国国家癌症研究所（NCI）资助的研究在1993年至2001年间在美国十个地点招募了154,877名年龄在54至74岁之间的受试者，采集了他们的DNA和血清样本，并对他们进行了随访，直至2025年研究结束。该研究包括了干预组的受试者，这些受试者报告了...
结果
表1列出了4195名研究参与者（1156例肺癌患者和3039名对照组）的关键临床和人口统计特征，这些参与者有当前或既往的吸烟史。研究参与者的平均年龄为63.3±5.1岁，其中63%为男性。虽然大多数参与者是白人（88.9%），但队列中也包括非西班牙裔黑人（6.3%）和亚洲人（2.5%）。总体而言，42.9%的参与者报告当前吸烟，57.1%报告既往吸烟。大约55.7%的肺癌病例发生在...
讨论
我们使用了有史以来规模最大的筛查试验之一的生物材料和数据，证实并扩展了先前的发现，即将cg05575921位点的甲基化状态加入包含年龄和吸烟年数历史的算法中，可以显著提高当前或既往吸烟者的肺癌风险预测能力。特别是在这些按年龄、性别、吸烟状况和种族匹配的病例和对照组中，我们发现这种方法明显优于PLCOm2012算法。
CRediT作者贡献声明
Kelsey Dawes：撰写 – 审稿与编辑、项目管理、资金获取。James A. Mills：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、资金获取。Richard M. Hoffman：撰写 – 审稿与编辑、数据采集。Ellyse M. Froehlich：撰写 – 审稿与编辑、数据管理。Kaitlyn deBlois：撰写 – 审稿与编辑、方法学研究、数据管理。Jessica C. Sieren：撰写 – 审稿与编辑、资金获取、概念构思。Craig Williams：撰写 – 审稿与编辑，
利益冲突声明
Philibert博士是行为诊断公司的首席执行官，并拥有多项与烟草消费相关的已授权和待授权专利申请的发明权。使用cg05575921位点状态来确定吸烟状况受到美国专利8,637,652和9,273,358的保护。
致谢
本文献给Illeana Arias博士的纪念，她是美国疾病控制中心的前首席副主任，她对预防科学有着坚定的倡导。作者感谢美国国家癌症研究所提供了前列腺、肺、结肠和卵巢癌症筛查试验收集的人体样本。作者还感谢Martin Tammem?gi博士慷慨提供了PLCOm2012公式，以及Paul Pinsky博士在数据获取方面的帮助。
