综述：遗传性辅因子疾病的临床与生化特征谱

《Molecular Genetics and Metabolism》：Clinical and biochemical footprints of inherited cofactor disorders

　　

遗传性代谢疾病（IMDs）中影响辅因子生物合成、再循环、转运或利用的缺陷，会产生特征性的生化异常组合及多系统临床表现。研究人员描述了由国际先天性代谢缺陷分类（ICIMD）收录的29种辅因子疾病的特征谱：四氢生物蝶呤（BH4；n?=?6）、钼辅因子（MoCo；n?=?5）、维生素B6（磷酸吡哆醛；n?=?6）、烟酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD；n?=?7）及泛酸/辅酶A（n?=?5）。通过整合疾病特异性生物标志物组合与结构化症状矩阵，热图分析显示神经系统受累为高频热点（惊厥、运动障碍、神经发育损害），同时揭示了可快速缩小鉴别诊断范围的途径特异性特征，例如多种BH4缺陷中的高苯丙氨酸血症伴单胺缺乏、经典MoCo缺乏中的亚硫酸盐中毒标志物、B6反应性新生儿癫痫性脑病模式、烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶1（NMNAT1）相关NAD疾病的眼优势表型，以及多种CoA生物合成缺陷中的心代谢衰竭表现。研究人员总结了发病机制与现有治疗方案，强调时间依赖性可治疾病（如MoCo-A中的环吡喃蝶呤单磷酸[cPMP；fosdenopterin]替代治疗、神经递质及维生素替代策略）。该整合框架旨在为疑似辅因子相关IMDs提供早期途径导向的检测与管理支持，通过将临床系统模式与生化“锚点”结合，补充基因组诊断、指导监测并优先干预新生儿脑病、儿童期运动障碍及复发性急性代谢危象。目前BH4代谢疾病的新生儿筛查已较成熟，而部分其他疾病（如PDE-ALDH7A1缺乏症）的筛查仍处于试点阶段，仅在少数专科中心开展；基因组筛查正作为传统新生儿筛查的补充手段兴起，但其利弊仍需进一步评估。

1. 引言

自Archibald Garrod一个多世纪前提出“先天性代谢错误”（IEM）概念以来，遗传性代谢疾病（IMDs）已发展为一组庞大且多样的罕见病，其生化通路破坏是病理生理的核心，并产生特征性生化与临床模式。IMDs是急慢性发病的重要病因，全球活产儿患病率约1/2000，其中相当比例在早期识别后可治疗。IMDs中一个反复出现的主题是小分子辅因子及辅基的关键作用——包括四氢生物蝶呤、钼辅因子、磷酸吡哆醛/维生素B₆、烟酸衍生的NAD(P)及泛酸衍生的辅酶A——它们参与酶催化、稳定蛋白质结构或支持细胞氧化还原及能量代谢。因此，辅因子生物合成、再循环、转运或辅因子依赖酶的缺陷，可产生重叠但可区分的“特征谱”，包含（1）诊断性实验室生物标志物与（2）系统特异性症状体征组合。标准化疾病命名与分类体系（包括IEM命名建议及国际遗传性代谢疾病分类[ICIMD]）促进了术语统一，并支持跨疾病机制与表型的比较；整合生化相互作用知识与临床表型的数据驱动框架，可进一步支持疑难病例的模式识别与假设生成。本综述整合了与五种关键辅因子（BH₄、MoCo、维生素B₆、烟酸、泛酸）相关的IMDs的临床与生化“特征谱”，突出特征性热点系统与实验室标志，以支持更早识别、靶向检测及及时启动机制导向的治疗。

2. 材料与方法

信息来源于IEMbase、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）及人类表型本体论（HPO）。截至2026年3月12日，IEMbase收录2041种疾病，共4522项对应临床与生化症状体征，分为22个器官系统与疾病状态。29种辅因子IMDs的临床症状体征及实验室生物标志物汇总于表1、补充表S1及图1A、B。表2总结了10个最常见器官系统的症状频率。

2.1 四氢生物蝶呤（BH₄）代谢疾病

四氢生物蝶呤（BH₄；6R-L-赤式-5,6,7,8-四氢生物蝶呤）是氨基酸代谢与神经递质合成关键酶的必需氧化还原活性辅因子，其依赖酶包括苯丙氨酸羟化酶（PAH）、酪氨酸羟化酶（TH）、色氨酸羟化酶（TPH），参与苯丙氨酸代谢及多巴胺、血清素合成，同时也是所有一氧化氮合酶（NOS）同工酶及其他单加氧酶的辅因子。因此，BH₄生物合成或再循环缺陷可表现为全身性高苯丙氨酸血症（HPA）、中枢单胺神经递质缺乏或两者并存，被归类为“可治性神经递质疾病”。

2.1.1 潜在发病机制

BH₄由鸟苷三磷酸（GTP）经三步通路合成：GTP环水解酶I（GTPCH；GCH1编码）、6-丙酮酰四氢蝶呤合酶（PTPS；PTS编码）、蝶呤还原酶（SR；SPR编码）。在PAH/TH/TPH反应中，BH₄被氧化后经蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶（PCD；PCBD1编码）与二氢蝶呤还原酶（DHPR；QDPR编码）介导的再循环步骤再生。这些酶的致病性变异降低BH₄可用性，限制PAH通量（导致全身性HPA）及TH、TPH通量（导致中枢多巴胺与血清素缺乏），解释了为何即使苯丙氨酸控制“理想”，神经发育与运动障碍表型仍可能持续——这是历史上“恶性”HPA的基础。生化后果体现为疾病特异性生物标志物谱：HPA阳性BH₄疾病常以PKU新生儿筛查为首发线索；后续尿或干血斑（DBS）蝶呤谱（生物蝶呤、新蝶呤、原蝶呤）及DBS中DHPR活性检测可快速鉴别PTPS、DHPR与PCD缺陷，并指导确诊性基因检测。脑脊液（CSF）分析（高香草酸[HVA]、5-羟基吲哚乙酸[5-HIAA]、蝶呤及[适用时]原蝶呤与5-甲基四氢叶酸[5-MTHF]）可直接反映中枢神经递质代谢，是诊断无全身性HPA疾病（常染色体显性GTPCH缺乏与SR缺乏）的核心。DHPR缺乏还有额外病理生理维度：DHPR活性受损导致氧化型蝶呤蓄积，可继发脑内叶酸稳态异常，因此CSF 5-MTHF分析应纳入诊断流程，标准治疗中推荐加用亚叶酸补充。

2.1.2 遗传性BH₄缺乏症

BH₄缺乏包括六种罕见神经代谢疾病，由编码新生BH₄合成的三个基因（GTPCH1、PTPS、SR）及编码BH₄再循环的两个基因（PCD、DHPR）的致病性变异引起。本部分涵盖伴随临床矩阵中的六种疾病：常染色体隐性GCH1相关BH₄缺乏（arGTPCHd）、常染色体显性GCH1缺乏（adGTPCHd，多巴反应性肌张力障碍/Segawa病）、PTS相关6-丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏（PTPS缺乏）、SPR相关蝶呤还原酶缺乏（SRD）、PCBD1相关蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶缺乏（PCD缺乏；原蝶呤尿症）及QDPR相关二氢蝶呤还原酶缺乏（DHPR缺乏）。区分不同BH₄酶缺陷的初始标准是是否存在全身性HPA：HPA通常是arGTPCH、PTPS、PCD与DHPR缺乏的首发诊断标志，而常染色体显性GTPCH缺乏与SR缺乏通常血苯丙氨酸正常，可逃过PKU新生儿筛查。实验室诊断整合苯丙氨酸水平、蝶呤谱（生物蝶呤、新蝶呤及[适用时]原蝶呤）、酶活性测定（DBS中DHPR活性）及CSF神经递质代谢物（HVA、5-HIAA）、5-MTHF与蝶呤评估。本部分基于伴随症状与生物标志物矩阵（补充表S1），总结BH₄代谢疾病的临床表型热点及各疾病特征系统模式。BH₄代谢疾病的组水平热点（各系统平均症状数最高）为神经系统；神经系统-运动；神经系统-惊厥；神经系统-发育；肌肉；消化系统。疾病水平最突出热点（组内总症状负担最高）为PTS相关PTPS缺乏——最强聚类于神经系统/运动/惊厥/精神系统（补充图S1）。

2.1.3 BH₄代谢疾病的症状

在所有BH₄疾病中，神经系统表现占主导，是最一致的表型热点。矩阵中异常密集聚类于：（1）肌张力异常（低肌张力与/或高肌张力）；（2）运动障碍（多种疾病可见肌张力障碍、运动障碍、动眼危象；婴儿帕金森综合征主要见于多巴反应性表型）；（3）神经发育（发育迟缓/智力障碍与言语损害）；（4）行为问题。这一特征与共享病理生理机制——中枢多巴胺与血清素缺乏——叠加HPA阳性疾病未治疗的神经毒性效应一致。惊厥并非BH₄缺陷的典型症状，但若出现则呈选择性聚类，与小头畸形类似：在DHPR缺乏、PTPS缺乏及常染色体隐性GTPCH缺乏中最常见，即严重早发型、HPA阳性疾病；而在SR缺乏与常染色体显性GTPCH缺乏中不常见（虽可出现热性惊厥）。各疾病具体表现如下：常染色体隐性GCH1相关GTP环水解酶I缺乏（arGTPCHd）通常婴儿期起病，表现为脑病与运动障碍组合表型，矩阵中发育迟缓合并肌张力障碍与震颤，惊厥（包括肌阵挛发作）与小头畸形突出，额外支持线索包括上睑下垂、吞咽困难/喂养困难与发作性低温，反映眼部、延髓与自主神经受累；伴随表中的生物标志物模式——HPA伴CSF HVA、5-HIAA降低及CSF/尿蝶呤异常——符合外周与中枢联合BH₄缺乏，需立即启动苯丙氨酸控制与神经递质替代治疗。常染色体显性GCH1相关GTP环水解酶I缺乏（adGTPCHd；Segawa病）表型与隐性形式截然不同，是多巴反应性肌张力障碍（DRD）最常见病因，矩阵中表现为聚焦于神经系统运动特征（通常为儿童期起病的下肢肌张力障碍伴步态异常，有时伴帕金森综合征）及症状昼夜波动特征，对小剂量左旋多巴（加脱羧酶抑制剂）反应通常极佳且持久，神经预后良好。PTS相关6-丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏（PTPS缺乏）是新生儿筛查阳性后最常见的BH₄疾病，因HPA通常存在；除共享神经系统热点（低/高肌张力、肌张力障碍、震颤、发育迟缓）外，矩阵还突出自主神经调节异常（低温）、喂养/吞咽功能障碍及神经行为（易激惹与自伤行为）聚类；临床严重程度可从严重新生儿脑病到较轻形式（初始似“外周性”HPA为主，后期出现神经症状），强调即使表型轻微也需长期随访。SPR相关蝶呤还原酶缺乏（SR缺乏）是以神经递质缺乏为主、无全身性HPA的疾病，常漏诊、迟诊或误诊（如脑瘫）；矩阵中运动障碍与肌肉低张力聚类伴精神/行为表现（包括精神病性行为）与睡眠问题，还有突出的眼部热点（眼球运动异常、动眼危象与上睑下垂）及更广泛的系统特征（吞咽困难与胃肠动力障碍）；昼夜波动是其特征性“其他”症状，动眼危象虽未在矩阵明确列出，却是SRD队列的常见临床标志；伴随表中的诊断生物标志物组合（CSF HVA、5-HIAA降低伴CSF蝶呤异常，包括总生物蝶呤或二氢生物蝶呤与原蝶呤升高）具有特异性，支持血苯丙氨酸正常时采用CSF导向的诊断策略。PCBD1相关甲醇胺-4a-脱水酶缺乏（原蝶呤尿症；PCD缺乏）通常以新生儿一过性HPA及蝶呤分析中特征性原蝶呤模式被识别，曾被认为良性，但长期随访发现双等位基因PCBD1变异可与成人肾镁丢失及青少年起病的成人型糖尿病（MODY）样糖尿病相关，符合PCBD1作为转录辅因子的额外作用；矩阵中神经发育表现相对轻微（包括阅读障碍与轻度运动迟缓），最独特的非神经“热点”是代谢/内分泌监测靶标（葡萄糖与镁），与这些成人并发症一致。QDPR相关二氢蝶呤还原酶缺乏（DHPR缺乏）通常是BH₄疾病中最严重的类型，合并HPA与显著中枢单胺缺乏；矩阵中DHPR缺乏的神经系统特征聚类最密集，伴显著发育迟缓/智力障碍、小头畸形、肌张力障碍/震颤及高惊厥负荷；系统热点包括喂养与吞咽困难、呼吸窘迫/肺炎及猝死发作，反映重症的多系统负担；独特诊断线索是生物标志物组合中包含脑叶酸状态（5-MTHF），因DHPR缺乏可伴CSF叶酸降低。多巴胺在正常条件下抑制催乳素分泌，BH₄缺乏时多巴胺水平降低预计伴随催乳素释放增加；尽管催乳素浓度在启动左旋多巴治疗后下降，但已有报道BH₄缺乏患者无论是否合并催乳素瘤，均可出现严重高催乳素血症及相关症状（如月经紊乱、青春期延迟/停滞、溢乳）。综上，症状矩阵支持三条具临床操作性的结论：第一，“运动障碍+发育损害”热点应提示考虑BH₄疾病，即使苯丙氨酸正常（尤其是SR缺乏与常染色体显性GTPCH缺乏），因延迟诊断会丧失关键治疗窗口；第二，肌张力调节障碍、植物性症状与小头畸形见于HPA阳性、严重BH₄疾病（PTPS、DHPR与隐性GTPCH），强调需对HPA新生儿筛查结果及时随访，并尽早启动苯丙氨酸与神经递质双重靶向治疗；第三，特定非神经热点可有效缩小鉴别诊断范围，如PCBD1缺乏中的高催乳素血症与低镁血症/MODY样糖尿病风险。

2.1.4 治疗方案与未来展望

BH₄疾病是可治的，若早期启动并严密监测治疗，许多患者的神经发育结局已从历史上的“恶性”HPA显著改善。管理针对三个相互关联的环节：苯丙氨酸控制（如适用）、缺失神经递质替代，以及疾病特异性辅助治疗与监测。苯丙氨酸控制方面，HPA阳性BH₄缺乏通过饮食苯丙氨酸限制和/或药物性BH₄（盐酸沙丙蝶呤）联合管理，具体取决于疾病与严重程度；对PTPS、DHPR与常染色体隐性GTPCH缺乏，沙丙蝶呤可改善苯丙氨酸耐受性并有助于代谢稳定，但必须纳入同时纠正神经递质缺乏的综合方案中。神经递质替代方面，中枢多巴胺与血清素缺乏通过补充左旋多巴（通常联合外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴）与5-羟色氨酸（5-HTP）治疗；剂量滴定个体化，依据临床反应调整，关注运动障碍、易激惹与睡眠影响，部分中心额外采用重复CSF神经递质代谢物谱指导治疗决策，但重复CSF分析因有创性及在许多中心不易获得而受限；特定患者可选辅助用药包括多巴胺受体激动剂、单胺降解抑制剂（如MAO抑制剂）及用于难治性肌张力障碍的抗胆碱能药。疾病特异性辅助治疗与监测方面，DHPR缺乏推荐补充亚叶酸以应对脑叶酸缺乏及基底节钙化的风险，可能预防或减轻钙化，但已存在的产前或产后早期脑损伤可能无法完全逆转；SR缺乏与常染色体显性GTPCH缺乏通常无需系统性苯丙氨酸控制，小剂量左旋多巴对步态肌张力障碍与昼夜波动常效果显著，SR缺乏常联合使用左旋多巴与5-HTP以同时纠正多巴胺能与血清素能缺陷；PCD缺乏因新生儿期HPA多为短暂性，早期饮食干预较少，但长期随访应包括监测低镁血症与糖尿病。未来方向包括更广泛实施统一的诊断路径（包括快速蝶呤谱分析与提高广泛基因检测的可及性）、改善标准化CSF神经递质检测的普及，以及开发精准医学方法（如基因型指导的剂量策略）；随着SR缺乏与其他BH₄疾病被越来越多地识别为脑瘫的“遗传模拟”，对相关临床队列的系统筛查提供了缩短诊断延迟、改善长期结局的具体机会。

2.2 钼辅因子（MoCo）代谢疾病

钼辅因子（MoCo）是一种含蝶呤的辅因子，是人钼酶（最显著者为半胱氨酸分解代谢中的亚硫酸盐氧化酶，以及黄嘌呤氧化还原酶与醛氧化酶，参与嘌呤与外源性物质代谢）的必需成分；第四种钼酶为线粒体酰胺肟还原组分（mARC），生理功能尚不明确，但多项研究将其两种同源酶mARC1与mARC2与肝病及脂质代谢关联。MoCo依赖的亚硫酸盐氧化酶活性丧失导致毒性亚硫酸盐蓄积（“亚硫酸盐中毒”），是钼辅因子缺乏（MoCD）典型严重新生儿脑病的基础。本部分总结伴随临床矩阵中的五种疾病：MoCo缺乏A型（MOCS1相关MoCD-A）、MoCo缺乏B型（MOCS2相关MoCD-B）、MoCo缺乏C型（GPHN相关MoCD-C）、黄嘌呤尿症II型（MOCOS相关MoCo硫解酶缺乏）及MOCS3相关钼蝶呤合酶硫解酶缺乏（形式上属B型）。亚硫酸盐中毒疾病的实验室诊断整合血浆/尿亚硫酸盐与S-磺基半胱氨酸、硫代硫酸盐（如可获）及嘌呤标志物（MoCD中尿酸降低伴黄嘌呤/次黄嘌呤升高）；仅尿亚硫酸盐对该组疾病的检测不够准确，尿环吡喃蝶呤单磷酸（cPMP）可辅助亚型分型，因MoCD-A位于cPMP生成上游，下游缺陷可呈现不同模式；同时快速分子确诊至关重要，因MoCD-A已有对因治疗可用。需注意孤立性亚硫酸盐氧化酶缺乏时尿酸水平正常。本部分基于伴随症状与生物标志物矩阵（补充表S1），总结MoCo代谢疾病的临床表型热点及各疾病特征系统模式。MoCo代谢疾病的组水平热点（各系统平均症状数最高）为畸形特征；神经系统；神经系统-惊厥；肾脏；眼部；神经系统-发育。疾病水平最突出热点（组内总症状负担最高）为MOCS1相关MoCo缺乏（MOCO-A）——显著畸形特征+神经系统/惊厥（补充图S1）。

2.2.1 钼辅因子代谢疾病的症状

三种经典MoCD亚型（A/B/C）中，神经系统表现构成矩阵中最一致的表型热点，条目聚类于：（1）早发性癫痫脑病特征（强直-阵挛发作和/或肌阵挛，常伴夸张惊跳）；（2）肌张力与运动表型异常（高肌张力与肌张力障碍性脑瘫）；（3）意识障碍；（4）全面发育迟缓伴延髓功能障碍（球部受累伴喂养困难）与呼吸脆弱性（呼吸暂停）。矩阵中一个显著的非神经热点是畸形特征与眼病：MoCD-A与MoCD-C的畸形面部特征密集列出，三种经典MoCD亚型在源表中均共有皮质盲与晶状体脱位；结合肾结石的反复列出，该矩阵模式支持对疑似MoCD在神经管理同时早期开展眼科与肾脏监测。相比之下，黄嘌呤尿症II型呈现根本不同的特征谱：主导聚类位于泌尿系统（尿石症，包括黄嘌呤结石，及急性肾衰竭发作），矩阵中额外列出肌肉条目（肌病），无神经系统条目。MOCS3相关疾病似乎介于中间：虽因cPMP蓄积被正式归为B型，但以神经发育受累（全面发育迟缓/智力障碍与躯干共济失调）与行为特征（孤独症）为主，伴畸形/马凡样特征。各疾病具体表现如下：MOCS1相关MoCD-A（MoCo缺乏，互补组A）通常新生儿期起病，表现为急性脑病与快速进展性癫痫发作；症状矩阵中MoCD-A合并高肌张力、小头畸形与意识障碍，伴密集惊厥簇（肌阵挛、强直-阵挛发作、夸张惊跳）与早期全面发育迟缓；非神经支持线索包括喂养困难伴球部功能障碍、呼吸暂停、皮质盲伴晶状体脱位及肾结石；生物标志物组合突出亚硫酸盐中毒与嘌呤通路特征（S-磺基半胱氨酸/亚硫酸盐伴尿酸降低与黄嘌呤升高），尿cPMP缺失支持通路定位； attenuated MoCD-A也可表现为Leigh综合征样或卒中样特征及继发性线粒体功能障碍，早期对因补充合成cPMP（fosdenopterin）可绕过MoCD-A的上游阻断，对预防不可逆脑损伤至关重要。MOCS2相关MoCD-B（MoCo缺乏，互补组B）在临床矩阵上与MoCD-A重叠，具有相同核心三联征（球部喂养问题、呼吸暂停、严重早发型癫痫表型）加神经发育损害与肌张力障碍性脑瘫；与MoCD-A不同，目前MoCD-B尚无靶向前体替代治疗，管理以支持为主，包括惊厥控制、营养/呼吸支持，及许多中心在代谢监测指导下采用的限半胱氨酸饮食。两种MoCD（A/B）均有非典型/ attenuated形式的报道，出生数月到数年后才起病，残留MoCo合成与钼酶活性。GPHN相关MoCD-C（MoCo缺乏，互补组C）同样共享经典MoCD脑病模式，症状矩阵中突出强直-阵挛发作/夸张惊跳、高肌张力与肌张力障碍性脑瘫、球部功能障碍与发育迟缓；与MoCD-A类似，MoCD-C在整理表中畸形特征列最为密集，且与三种MoCD亚型一样，包括皮质盲、晶状体脱位、肾结石与呼吸暂停；这些重叠强调亚型鉴别主要依靠生物标志物（包括cPMP）与遗传学而非临床印象，但MoCD-C极罕见，且与最短生存期相关，可能因GPHN还参与抑制性突触传递。MOCOS相关MoCo硫解酶缺乏（黄嘌呤尿症II型）在生化与临床上均与MoCD截然不同；矩阵列出低尿酸伴黄嘌呤/次黄嘌呤升高，并突出肾脏并发症（黄嘌呤尿石症与急性肾衰竭），偶见肌肉受累（肌病）；因黄嘌呤结石在平片上为透光性，超声/CT成像与靶向生化检测是核心；管理重点是大量补液、低嘌呤饮食，及确诊患者避免使用抑制黄嘌呤氧化还原酶的嘌呤类药物。MOCS3相关钼蝶呤合酶硫解酶缺乏极为罕见，报道队列中表型似较经典MoCD更轻或晚发；矩阵中神经与发育发现（全面发育迟缓/智力障碍、小头畸形与躯干共济失调）聚类伴孤独症及畸形/马凡样特征；诊断生物标志物列表包括S-磺基半胱氨酸与硫代硫酸盐联合尿酸与嘌呤代谢物，提示与亚硫酸盐中毒生化部分重叠；鉴于病例极少，仔细的长期表型与生化随访仍很重要，该疾病仅报道两例，可能因MOCS3除MoCo合成外，还在tRNA等其他分子的硫代中发挥多重功能。

2.2.2 潜在发病机制

MoCo经保守的多步通路合成，涉及MOCS1（生成前体cPMP）、MOCS2与MOCS3（转化为钼蝶呤）及GPHN（钼插入），之后MoCo被整合入脱辅基酶。MoCD-A/B/C中，亚硫酸盐氧化酶活性丧失驱动亚硫酸盐蓄积及继发性S-磺基半胱氨酸与相关硫代谢物升高，导致线粒体功能障碍与兴奋性毒性脑损伤；近期小鼠研究证明硫代硫酸盐蓄积是 persulfides丢失的原因，并伴随硫化氢释放。相反，MOCOS使MoCo硫化以激活黄嘌呤氧化还原酶与醛氧化酶，其缺乏因此产生以肾脏结晶病为主的黄嘌呤尿症II型。

2.2.3 治疗方案与未来展望

目前MoCD-A已有靶向治疗：静脉补充合成cPMP（fosdenopterin）若在极早期启动，可恢复下游MoCo合成与亚硫酸盐氧化酶功能。对于MoCD-B/C（及适用时的MOCS3相关疾病），治疗以支持为主，可包括限半胱氨酸/低蛋白饮食策略、积极惊厥管理、营养支持（常包括胃造瘘）、呼吸监测及多学科神经发育照护。黄嘌呤尿症II型的核心是大量水化与低嘌呤饮食预防黄嘌呤结石形成，必要时泌尿科干预。未来优先方向包括为伴惊厥的新生儿脑病建立更快捷的诊断路径（包括便捷获取S-磺基半胱氨酸、硫代硫酸盐与亚硫酸盐检测）、依据近期提出的临床指南实施统一监测，以及为目前无法治疗的亚型开发对因疗法。

2.3 吡哆醇（维生素B₆）代谢疾病

维生素B₆代谢疾病通过吡哆醇（维生素B₆）通路在生物学上相关联。本部分聚焦于吡哆醛-5'-磷酸（PLP）合成、互变、细胞摄取或利用所需酶或转运体的原发性缺陷。PLP是维生素B₆的主要生物活性形式，作为辅因子参与超过140种人类酶促反应，主要位于中枢神经系统。这些疾病包括维生素B₆依赖性癫痫——由ALDH7A1致病性变异引起的吡哆醇依赖性癫痫（PDE-ALDH7A1）、PLPBP缺乏与PNPO缺乏——以及由ALPL致病性变异引起的低磷酸盐血症（TNSALP缺乏）与PDXK缺乏引起的周围神经病变伴视神经萎缩。ALPI（编码该通路另一酶）变异尚未知导致一致的临床表型，虽有一篇报道提示与炎症性肠病相关。糖基磷脂酰肌醇锚合成疾病（GPI锚定疾病或PIGopathies）被排除在本章之外，因其对维生素B₆的影响是继发于碱性磷酸酶GPI锚定缺陷，而非维生素B₆代谢的原发缺陷。

2.3.1 维生素B₆代谢疾病的症状

维生素B₆代谢疾病的症状见补充表S1。导致PDE的疾病（PDE-ALDH7A1、PLPBP缺乏与PNPO缺乏）共享特征性临床表型：新生儿期起病的抗常规抗癫痫药物惊厥，但对吡哆醇和/或PLP有反应。也存在非典型表现，惊厥起病在新生儿期之后，或惊厥对常用抗癫痫药物部分有效，或初始/完全不对吡哆醇或PLP反应。有报道不典型的宫内胎动很可能代表产前胎儿惊厥。除惊厥外，PDE可表现为新生儿脑病，包括易激惹、烦躁不安、过度警觉、多动与异常哭闹；可能存在肌张力调节异常（低、高或肌张力障碍）；新生儿还可出现胃肠道主诉（如呕吐、喂养困难、便秘与腹胀）；或呼吸窘迫类似新生儿窒息；也可观察到胎儿窘迫导致Apgar评分低、脐血气体异常及其他血液学异常（如贫血）；婴儿可表现为生长迟缓；少数患者描述眼科异常（包括先天性白内障、视网膜出血与色素性视网膜病变）。幼儿期，50%-75%的PDE患者出现神经发育障碍，包括发育迟缓（尤其言语）和/或智力障碍；有报道行为困难（如孤独症谱系障碍、焦虑与注意缺陷多动障碍）；PDE中还描述神经系统运动障碍