非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的早期视神经乳头（ONH）肿胀率与视力预后恶化的关系

《Ophthalmology》：Early Optic Nerve Head Swelling Rate is Associated with Worsening of Visual Outcomes in Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy

　　

目的：表征非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的纵向光学相干断层扫描（OCT）变化，并评估早期视神经乳头（ONH）肿胀率是否与随后的视力预后相关。 设计：基于多中心随机QRK207 2/3期NAION试验（NCT02341560）数据的二次分析的纵向队列研究。 参与者：纳入715名急性NAION参与者。研究眼在症状出现14天内进行成像。 方法：使用Cirrus或Spectralis设备在预先定义的访视时进行OCT成像。结构测量包括盘周视网膜神经纤维层厚度（pRNFLT）、盘周视神经乳头体积（pONHV）和黄斑神经节细胞-内丛状层厚度（mGCIPL）。研究人员分析了筛查（症状出现后平均8.0 ± 3.2天）与入组（平均间隔2.5 ± 1.9天）之间OCT指标的变化率。使用Spearman等级相关（rs）和逻辑回归评估早期OCT指标与第6个月视力预后的关联。 主要结局指标：视野（VF）总偏差和最佳矫正视力（BCVA），恶化定义为入组至第6个月间VF丧失≥2 dB或BCVA丧失≥10个字母。 结果：在就诊时，研究眼表现出显著的ONH肿胀（平均pRNFLT，241 ± 74.8 μm；pONHV，6.70 ± 1.27 mm3），随后是进行性萎缩（pRNFLT，56.7 ± 14.9 μm；pONHV，2.7 ± 0.41 mm3在第6个月）。mGCIPL变薄在症状出现14天内即可检测到（-0.58 μm/天；p < .001）。筛查与入组之间更大的ONH肿胀率与随后的视力变化相关：pONHV每增加0.15 mm3/天，第6个月时≥2 dB区间VF恶化（OR, 1.84; 95% CI, 1.3-2.5; P < .001）和≥10个字母BCVA恶化（OR, 1.52; 95% CI, 1.1-2.1; p < .001）的发生几率更高。早期肿胀减轻与改善的预后相关。在第2个月观察到类似的关联，且效应量更大。 结论：筛查与入组之间ONH肿胀率增加与入组至第6个月间VF和BCVA恶化相关。mGCIPL变薄在NAION症状出现14天内可检测到，早于明显的结构性萎缩。

本文对发表在《Ophthalmology》上的题为“Early Optic Nerve Head Swelling Rate is Associated with Worsening of Visual Outcomes in Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy”的论文进行解读。该研究由Brian Woods等人完成，旨在探讨非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）早期视神经乳头（ONH）肿胀的动态变化及其对远期视力预后的预测价值。

NAION是50岁以上成人最常见的急性视神经病变，表现为突发性、无痛性视力丧失、视盘水肿和特征性视野缺损。尽管其临床特征明确，但潜在的发病机制仍不十分清楚，且目前尚无有效的治疗方法。光学相干断层扫描（OCT）已成为表征NAION等视神经疾病的关键工具，能够提供视盘和视网膜结构变化的定量评估。既往研究表明，盘周视网膜神经纤维层（pRNFL）因ONH肿胀而增厚是急性期的标志，随后变薄反映了水肿消退以及轴突丢失。然而，早期阶段的轴突肿胀和间质性水肿掩盖了潜在的RNFL变薄或丢失，限制了RNFL厚度测量检测早期损伤的敏感性。虽然对黄斑区域的分析确定了神经元损伤的更早标志物，但视盘和视网膜水肿对视网膜分割的影响必须加以考虑。尽管有这些见解，早期OCT变化的预后价值仍不确定，先前的研究受限于小样本量、多变的成像间隔和缺乏标准化随访。因此，研究人员利用大型、特征明确的QRK207 NAION试验队列数据，通过标准化的OCT成像和纵向随访，旨在明确早期ONH肿胀率是否可作为预测远期视力预后的生物标志物。

研究人员假设，筛查与入组之间pRNFLT和ONH体积的早期变化率将与入组至第6个月随后的视力预后恶化相关，且筛查时的眼间不对称可能提供补充的预后信息。研究结果显示，筛查与入组之间ONH肿胀（特别是pONHV）的早期变化率与入组至第6个月随后的视力衰退相关；筛查OCT指标在下方的ONH扇区显示出最强的结构-功能关系；就诊时较大的ONH肿胀与第6个月时随后较大的mGCIPL丢失相关。此外，相对的眼间OCT不对称提供了补充的、内部标准化的结构测量，加强了结构-功能关联并减少了个体间解剖变异的影响。该研究的发现支持OCT衍生的生物标志物可用于NAION的早期风险分层和结局预测，强调了早期成像和标准化采集方案的重要性。

为开展此项研究，研究人员采用了以下几个主要关键技术方法：首先，研究设计为多中心随机QRK207 2/3期NAION试验（NCT02341560）数据的二次分析，该试验的IRB批准包括了对去识别数据持续分析的条款；其次，样本队列来源于该临床试验，共分析了715名在症状出现14天内进行OCT成像的NAION参与者数据；第三，OCT成像分别在筛查、入组、第2个月、第6个月和第12个月进行，使用Cirrus HD-OCT或Heidelberg Spectralis OCT设备，并应用了先前发表的能够处理视盘肿胀病例的自动化层分割方法以及结合深度学习与三维图搜索的混合方法来进行ONH和黄斑容积扫描的分割；第四，研究人员计算了早期OCT变化率（如pONHV和pRNFLT在筛查与入组之间的变化除以天数），并采用Spearman等级相关、逻辑回归（计算优势比OR和95%置信区间CI）以及线性混合效应模型等统计方法来评估早期OCT指标与第6个月视力预后（VF总偏差和BCVA）之间的关联。

研究背景与目的（Introduction）

研究人员指出NAION是50岁以上最常见的急性视神经病变，尚无有效疗法。OCT虽能捕捉NAION肿胀与萎缩的双相过程，但早期RNFL厚度受水肿干扰，而mGCIPL（黄斑神经节细胞-内丛状层）变薄虽可早期检测，其预后价值尚不明确，且既往研究存在样本量小等局限。利用QRK207试验的大样本、标准化数据，研究人员旨在评估早期ONH肿胀率（pRNFLT及pONHV变化率）是否关联后续视力恶化，并探讨mGCIPL早期变化及眼间差异的预后意义。

方法（Methods）

研究为QRK207试验（NCT02341560）数据的二次分析，纳入715名症状出现14天内成像的NAION患者。OCT指标包括pRNFLT、盘周总视网膜厚度（pTRT）、pONHV、mGCIPL厚度（mGCIPLT）及黄斑TRT（mTRT），使用Cirrus或Spectralis设备采集，并采用特定的自动化分割和混合分割方法处理图像。主要视力结局为第6个月的VF总偏差和BCVA，恶化定义为≥2 dB VF丢失或≥10字母BCVA丢失。统计分析包括计算早期OCT变化率（筛查至入组）、Spearman相关、逻辑回归及线性混合模型等，治疗组（安慰剂vs活性）因无显著影响而合并分析。

结果（Results）

基线 demographics（Baseline Demographics）

715名参与者（Cirrus组347名，Spectralis组368名） demographics相似（除种族分布差异反映设备地域使用）。75.1%有未受累对侧眼，24.9%有既往对侧眼NAION。两设备测量的绝对OCT值略有不同，但眼间标准化指标具可比性，故合并分析。

缺失数据（Missing data）

筛查时24眼缺ONH OCT扫描，21眼分割失败，684眼可分析。可分析与不可分析眼的筛查VF严重程度及BCVA无差异。

ONH OCT测量的纵向变化（Longitudinal Changes in ONH OCT Measurements）

两设备均显示初期显著肿胀后进行性萎缩。合并数据显示筛查时pRNFLT为241.0 ± 74.8 μm，第6个月降至59.5 ± 16.2 μm；pONHV从6.70 ± 1.27 mm³降至2.74 ± 0.42 mm³。未受累对侧眼保持稳定。在配对筛查-入组子集（n=268）中，pRNFLT每日下降1.92 μm（p < 0.001）。第6至12个月仍有轻微持续丢失。

黄斑OCT测量的纵向变化（Longitudinal Changes in Macular OCT Measurements）

研究眼显示进行性黄斑变薄，对侧眼稳定。mGCIPL从筛查84.8 ± 9.8 μm降至第6个月59.6 ± 10.4 μm。配对分析显示筛查至第2个月mGCIPL下降率为-0.35 ± 0.17 μm/天（p < 0.001），第2至6个月为-0.03 ± 0.13 μm/天（p < 0.001）。早期配对（筛查-入组，n=180）显示mGCIPL下降率为-0.58 μm/天（p < 0.001），即平均减少2.0 μm。

初始ONH肿胀与随后mGCIPL丢失的关联（Association Between Initial Optic Nerve Head Swelling and Subsequent mGCIPL Loss）

在520只具有配对数据的眼中发现，筛查时较大的ONH肿胀（pONHV和pRNFLT）与第6个月时较大的mGCIPL丢失相关（pONHV: -2.98 μm每mm³, p < 0.001；pRNFLT: -0.042 μm每μm, p < 0.001），均经筛查mGCIPL厚度校正。

mGCIPL厚度与同期视功能的关联（Association of mGCIPL Thickness with Contemporaneous Visual Function）

筛查时mGCIPL与VF结局相关性弱且不显著（r_s= 0.08, P = 0.06）。第2个月起相关性中等至强（总平均VF: r_s= 0.47, p < 0.001），第6个月更强（r_s= 0.51, p < 0.001；中心VF: r_s= 0.66）。下方mGCIPL与上方VF相关性最强（r_s= 0.65）。mGCIPL与BCVA的关联也随时间增强（第6个月 r_s= 0.66）。筛查ONH参数与同期及第6个月VF和BCVA中度相关，下方ONH测量与上方VF敏感性相关最强。无对侧眼NAION参与者的眼间不对称显示更强关联，下方ONH参数不对称性越大，BCVA和VF越差。

早期OCT变化率与随后视力结局的变化（Early OCT Rate of Change and Subsequent Changes in Visual Outcome）

268名有配对早期OCT及视力数据的参与者中，后续VF结果分组：改善44眼、稳定77眼、恶化69眼。ONH肿胀消退率在不同结局组间显著差异：恶化组肿胀变化近乎零（0.012 mm³/天），稳定组为-0.058 mm³/天，改善组为-0.111 mm³/天；组间斜率差异显著（p < 0.001）。pONHV亦然（恶化组缓解慢于稳定组 p < 0.001，慢于改善组 p < 0.001；改善组快于稳定组 p=0.029）。pRNFLT结果相似。

逻辑回归显示：筛查至入组pONHV每增加0.15 mm³/天，第6个月VF恶化几率更高（OR 1.84, 95% CI 1.34-2.52; p<0.001），BCVA恶化几率也更高（OR 1.52, 95% CI 1.12-2.07; p=0.008）。pRNFLT每增加10 μm/天，VF恶化OR 1.53，BCVA恶化OR 1.46。反之，早期pONHV降低与VF恶化几率降低（OR 0.54）及改善几率增加（OR 1.75）相关。调整症状出现至筛查的天数后关联不变。头对头模型中，pONHV比pRNFLT显示更强的VF恶化关联，且两者共纳入时pONHV仍独立相关而pRNFLT无额外信息。筛查至入组的mGCIPL变薄未显示与后续BCVA或VF变化的关联。

讨论（Discussion）

研究人员总结了三个主要发现：1. 早期ONH肿胀率（尤其pONHV）关联随后至第6个月的视力衰退；2. 筛查OCT指标中下方ONH扇区与上方视野缺损和视力丧失的结构-功能关系最强，持续至第6个月；、3. 就诊时较大ONH肿胀关联第6个月较大mGCIPL丢失；眼间差异提供了补充价值。研究确认并扩展了既往较小规模研究，显示pRNFL和mGCIPL变薄持续至12个月，且mGCIPL丢失在发病两周内即可检测。mGCIPL虽是神经元丢失的直接标志物，但筛查时其预后价值有限，可能因其反映受限视网膜区域的神经元丢失，而盘周ONH测量可能更好捕捉急性视神经损伤的全局负荷。下方ONH参数与上方视野/BCVA的最强关联符合视神经解剖；眼间标准化减少了个体间变异。关键发现是早期短间隔OCT变化关联后续视力：持续/增加ONH肿胀的眼更可能恶化，快速肿胀消退的眼更可能稳定或改善，提示加速水肿反映更严重轴突损伤或疾病更早阶段，可作为识别高风险患者以进行神经保护干预或临床试验入组的生物标志物，这也与实验性激光猴NAION模型数据相符。pONHV提供超越pRNFLT的增量预后信息，提示体积测量可能比单一厚度更好捕捉早期肿胀动态。但效应量绝对值适中（AUC 0.68），约36%眼出现VF恶化，应视为概念验证，需独立队列前瞻验证方可用于临床个体化风险分层。约40%配对队列显示ONH肿胀增加而非减少，这些患者筛查时视野略好，符合在水肿峰值前更早捕获。pONHV变化率预测部分反映了患者在水肿曲线上的时间位置及内在疾病严重度，但调整筛查VF严重度和症状持续时间后仍显著，证实水肿动力学携带独立的预后信息。体积扫描虽多平台可得，但pONHV非厂商报告指标，需后处理分割算法，广泛临床采用需OCT软件标准化实施及前瞻验证。pRNFLT是常规参数。较长初始访视间隔提高真OCT变化的可检测性，反映测量变异性，短间隔最小可检测率阈值更高，但基于率的阈值需前瞻验证。

结论（Conclusion）

该研究提供了迄今为止最全面的急性NAION纵向OCT表征。症状出现最初几天内的早期ONH肿胀率与后期视力衰退相关，支持其作为预后生物标志物在充分验证研究中的潜力。mGCIPL变薄在NAION症状出现14天内可检测到，代表早于全结构萎缩的神经元丢失早期标志物。相对眼间差异和下方ONH扇区指标也与视力预后相关。