青少年早发性精神病（early-onset psychosis, EOP）的大脑皮层改变：一项基于表面的形态学（surface-based morphometry, SBM）超大型分析（mega-analysis）

《Molecular Psychiatry》：Cerebral cortical alterations in adolescent early-onset psychosis: a surface-based morphometry mega-analysis

早发性精神病（EOP；发病年龄<19岁）患者的大脑皮层形态学特征尚不清楚，部分原因是其发病率较低导致受试者招募受限。研究人员汇总了来自全球九个研究中心的387名青少年EOP患者（平均年龄=16.1 ± 1.5岁；49.6%为女性）和338名健康对照（CTR；平均年龄=15.8 ± 1.9岁，54.4%为女性）的T1加权磁共振成像（MRI）数据。使用标准化处理方案，研究人员从34个双侧脑区中提取了皮层脑指标。单变量回归分析显示，与CTR相比，EOP患者普遍存在广泛的双侧皮层厚度降低（左/右半球：d = -0.36/-0.31）、表面积降低（左/右：d = -0.42/-0.41）、皮层体积降低（左/右：d = -0.58/-0.56）以及局部脑回指数（Local Gyrification Index, LGI）降低（左/右：d = -0.39/-0.52）。诊断亚组分析显示，早发性精神分裂症（early-onset schizophrenia, EOS）在面积、体积和LGI方面的组间差异更广泛且更显著。研究人员未发现与抗精神病药物使用、病程、发病年龄或阳性症状有关联。阴性症状与左侧舌回体积较小相关（偏r = -0.21；pFDR= 0.014），抗抑郁药使用者相较于非使用者，其右侧吻侧前扣带回的面积（d = -0.43；pFDR= 0.034）和体积（d = -0.50；pFDR= 0.003）更小。EOP中的皮层厚度改变显示出与先前在成人精神分裂症（SCZ；r = 0.62）和双相情感障碍（BD；r = 0.61）研究中观察到的相似模式。然而，EOP的表面积改变总体上是成人SCZ的1.5倍，是成人BD的4.6倍。在这项同类型研究中规模最大的研究里，研究人员观察到青少年精神病性障碍患者中存在广泛的皮层改变模式，强调了异常神经发育对该临床群体皮层形态学的潜在影响。

研究背景与意义

目前，关于发病年龄在19岁以下的早发性精神病（early-onset psychosis, EOP）患者的皮层脑形态学（cortical brain morphology）了解甚少。由于EOP的发病率相对较低（约0.6%），招募大样本受试者面临挑战，这限制了最先进的神经影像学分析所需的统计灵敏度和稳健性。此外，EOP涵盖了一个异质的临床谱系，包括早发性精神分裂症（EOS）、情感性精神病（AFP）和其他非情感性精神病（OTP），这种临床异质性需要大样本量以支持亚组分析。以往的大多数EOP皮层研究采用基于体素的形态学（VBM），而较少使用基于表面的形态学（SBM），后者能区分皮层厚度和表面积这两个反映部分独立的遗传、神经生物学和成熟过程的影像表型。该研究发表在《Molecular Psychiatry》，由ENIGMA（Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis）联盟下的EOP工作组开展，旨在通过大规模超大型分析（mega-analysis）阐明青少年EOP患者的皮层形态学改变及其与临床特征的关联，并与成人精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD）进行比较。

主要关键技术方法

研究人员开展了多中心超大型分析和补充荟萃分析（meta-analysis）。样本包括来自全球九个研究中心的387名青少年EOP患者（EOS 223名，AFP 104名，OTP 60名）和338名年龄匹配的健康对照（CTR）。影像数据均为T1加权MRI，使用FreeSurfer（v7.1.0及以上）的recon-all流程进行预处理，提取Desikan-Killiany图谱34个双侧脑区的平均皮层厚度、表面积、皮层体积和局部脑回指数（LGI）；颅内体积（ICV）使用SAMSEG计算；为调整扫描仪相关变异，采用ComBat协调方法。统计分析在R中进行，使用线性回归模型（调整年龄、年龄2和性别）检验组间差异，采用False Discovery Rate（FDR）校正，并计算Cohen’s d效应量和偏回归系数；使用不对称指数分析半球特异性；使用metafor包进行异质性评估；并与既往ENIGMA-SCZ和ENIGMA-BD研究数据进行皮层改变模式的相关性比较。

研究结果

Demographic and clinical group differences（人口统计学和临床组间差异）

EOP患者（平均16.1岁）年龄略大于CTR（平均15.8岁），性别分布相似。EOP的父辈教育程度和IQ低于CTR。AFP组的发病年龄较大，抗抑郁药使用者较多；EOS和OTP组的病程较长；EOS和AFP的PANSS阳性评分高于OTP，EOS的PANSS阴性评分高于AFP和OTP；EOS的CPZ等效剂量高于AFP和OTP；AFP组使用更多抗抑郁药和锂。

Case-control differences（病例-对照差异）

研究人员观察到EOP相对于CTR普遍存在广泛的厚度、面积、体积和LGI降低。皮层变薄为双侧，左半球（20个区域）多于右半球（15个区域）显示厚度降低，最大组间差异位于双侧额上回（左/右：-0.36/-0.37）。面积、体积和LGI在EOP的大部分皮层区域低于CTR，且总体效应量大于厚度。全局厚度、面积、体积和LGI在EOP中均低于CTR（例如左/右半球厚度：d = -0.36/-0.31；面积：d = -0.42/-0.40；体积：d = -0.58/-0.56；LGI：d = -0.39/-0.52）。皮层不对称分析显示EOP在颞下回和顶上回厚度呈左偏，岛叶和外侧枕叶LGI呈右偏。补充荟萃分析支持主要发现，尽管存在站点间异质性。

Diagnostic subgroup analyses（诊断亚组分析）

全局皮层指标的效应量在各亚组中对于厚度相似，但EOS在面积、体积和LGI方面的改变更显著。EOS相对于CTR呈现额-颞叶皮层变薄模式，而AFP和OTP的变薄位于额叶和顶叶区域。EOS的表面积、体积和LGI在整个皮层相对于CTR一致降低；AFP仅在少数区域（5个）表面积显著不同，OTP仅3个；AFP和OTP的LGI降低多位于右半球及扣带回、楔前叶和楔叶。EOS的厚度改变与AFP（r = 0.78）相关性高于OTP（r = 0.53）。事后分析显示EOS诊断稳定性高（95.4%），AFP中等（63.2%），OTP低（47.8%）。

Regional specificity and adjustment for intracranial volume（区域特异性及颅内体积校正）

校正全局厚度后，EOP相对于CTR在左侧楔叶相对厚度更高（d = 0.32），提示该区域在全局厚度降低下相对保留。校正全局表面积后，仅左侧梭状回相对面积较小（d = -0.28）。校正ICV后，厚度和LGI的组间差异与主分析相似，外侧前额叶体积差异减弱；面积仅颞下回和内侧区域在ICV校正后仍显著。

Medication effects and associations with clinical variables（药物效应及与临床变量的关联）

抗精神病药使用者与非使用者间皮层指标无显著差异，与CPZ等效剂量无显著关联。抗抑郁药使用者相较于非使用者，右侧吻侧前扣带回（rACC）面积（d = -0.43；p_FDR= 0.034）和体积（d = -0.50；p_FDR= 0.003）更小。仅PANSS阴性症状评分与左侧舌回体积关联显著（偏r = -0.21；p_FDR= 0.014）。皮层形态与病程或发病年龄无关联。

Interactions with age and sex and sex-stratified analyses（与年龄和性别的交互作用及性别分层分析）

任何皮层指标的诊断组与年龄或性别的交互作用均不显著。性别分层分析显示，仅女性患者相对于同性CTR存在显著的局部区域皮层变薄；男性患者则相对于同性CTR存在双侧全局变薄。男性患者相较于同性CTR在更多区域显示面积较小，而体积和LGI改变在性别间相似。两性患者的所有全局皮层指标均与CTR不同。

Comparison to adults with schizophrenia and bipolar disorders（与成人精神分裂症和双相情感障碍的比较）

EOP的皮层厚度改变区域效应量与成人SCZ（r = 0.62；p_spin= 2.0×10^?4）强相关，与成人BD（r = 0.61；p_spin= 2.0×10^?4）中度相关，与青少年BD（r = 0.35；p_spin= 1.6×10^?2）相关较弱。EOP的表面积改变与成人SCZ相关（r = 0.49；p_spin= 2.0×10^{?4），与BD组不显著。亚组中EOS和AFP的皮层厚度改变与成人SCZ和BD强相关，OTP较弱。EOP及各亚组的皮层厚度Cohen’s d效应量显著小于成人SCZ，大于青少年BD；EOP及所有亚组的表面积效应量显著大于成人SCZ、成人BD和青少年BD。EOP平均皮层厚度效应量为成人SCZ的0.53倍，青少年BD的2.11倍；EOP表面积效应量为成人SCZ的1.51倍，成人BD的4.62倍，青少年BD的6.11倍。}

讨论与结论总结

在这项迄今为止针对青少年EOP皮层形态学最大规模的研究中，研究人员发现EOP相对于健康对照存在广泛的皮层厚度、表面积、皮层体积和LGI降低。这些改变在EOS中最为显著，且独立于药物使用、病程或症状严重程度（除阴性症状和抗抑郁药使用的有限关联外）。皮层厚度改变的空间模式与成人SCZ和BD所见密切相关；而表面积改变模式仅与成人SCZ相关，且EOP的表面积效应量平均是成人SCZ的1.5倍。结果表明，皮层厚度改变可能反映静态和进行性效应，而表面积改变可能指示EOP相较成人起病SCZ涉及更强的神经发育影响。广泛的改变模式提示弥散性改变，区域特异性分析仅少数区域在校正全局差异后显著，不对称分析仅少数区域表现侧化差异。EOS在表面积、体积和LGI方面较AFP和OTP有更广泛和更大的差异，支持EOS涉及更显著的神经发育破坏（面积扩张和脑回化）的假设，但受亚组样本量不等影响。诊断稳定性分析提示EOS高稳定，AFP中等，OTP低，需谨慎解释OTP亚组结果。未发现与抗精神病药使用或剂量的皮层关联，可能与病程和用药累积密切关联难以区分等有关，需纵向研究厘清。局限性包括无法推断因果关系、缺乏精神病家族史和青春期分期信息、多中心数据和评估异质性虽经ComBat调和仍可能有残留效应等。结论强调，EOP中存在广泛的皮层形态学改变，表面积和LGI的较大效应量可能作为早发性精神病的神经生物学特征，突显异常神经发育对青少年精神病临床群体皮层形态学的潜在影响。