保护性TMEM106B-rs3173615位点延缓GRN突变携带者的疾病发病年龄

《Molecular Psychiatry》：Protective TMEM106B-rs3173615 delays age at onset in GRN mutation carriers

　　

额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia, FTD）的重要致病基因之一为颗粒蛋白基因（Granulin, GRN），其编码产物为前颗粒蛋白（Progranulin, PGRN）。GRN突变携带者即使在相同家系或相同突变类型中，也表现出显著的发病年龄及病理表型异质性，提示存在其他遗传调控因素。全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）发现跨膜蛋白106B（Transmembrane protein 106B, TMEM106B）位点的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism, SNP）与FTD风险相关，其中非编码变异rs1990622的主要等位基因T与FTD风险升高相关，次要等位基因C则具有保护作用。本研究在意大利大型GRN突变携带者队列中，分析了与rs1990622连锁不平衡的编码变异TMEM106B-rs3173615对发病年龄、生存期及PGRN水平的调控作用，该队列包含迄今数量最多的保护性纯合基因型个体。研究共纳入187例GRN突变携带者，包括131例FTD患者和56例症状前受试者。结果显示，携带保护性基因型（GG）的个体FTD发病风险降低约80%，中位发病年龄为77岁，而无保护性基因型个体的中位发病年龄为63岁。研究表明，TMEM106B-rs3173615在GRN突变背景下可作为发病年龄的遗传修饰因子，并建议在临床实践中纳入该位点检测，以优化FTD的风险分层管理。

研究背景方面，额颞叶痴呆（FTD）是早发性痴呆的第二大病因，常于65岁前发病。GRN基因突变是导致家族性FTD的重要原因，但其外显率不完全，且发病年龄在不同携带者间差异显著，提示存在遗传修饰因子。TMEM106B位点的多态性已被证实可调节FTLD-TDP（TAR DNA结合蛋白43阳性额颞叶变性）风险，其中rs3173615是唯一与rs1990622完全连锁不平衡的编码变异，其保护性G等位基因可能通过改变蛋白稳定性影响疾病发生。然而既往研究受限于保护性纯合基因型样本量不足，因此本研究旨在扩大样本规模，深入解析该变异在GRN突变携带者中的作用。

研究人员在意大利GRN突变携带者队列中开展了遗传学分析，该队列共187人，包括131例确诊FTD患者及56例症状前携带者，来自113个无亲缘关系的家系，其中多数携带Leu271LeufsX10突变。通过全外显子测序（Whole exome sequencing, WES）检测TMEM106B-rs3173615基因型，并结合生存分析及线性混合模型评估其对发病年龄、生存期及血浆PGRN水平的影响。

研究结果部分显示，在TMEM106B-rs3173615与疾病发病年龄及生存期分析中，Kaplan-Meier曲线在隐性模型中揭示显著差异，保护性纯合子GG的中位发病年龄为77岁，显著高于非保护性基因型（CC+CG）的63岁；Cox比例风险回归进一步证实，GG基因型携带者发病风险降低约80%（风险比HR=0.20，95%置信区间CI：0.07~0.57）。线性混合模型在仅限患者的分析中未检测到显著关联，提示该变异主要影响发病时间而非已发病患者的平均年龄。生存期分析未发现rs3173615基因型对起病后生存时间的显著影响。

在TMEM106B-rs3173615与血浆PGRN水平分析中，对100例受试者的检测显示，显性模型下有名义上的PGRN水平差异，但未通过Bonferroni校正，提示该变异在本队列中对PGRN浓度的调控效应有限。

讨论部分指出，本研究首次在单一国家队列中包含较大数量的rs3173615保护性纯合子，进一步验证了其在延缓GRN突变携带者发病年龄方面的保护作用。该保护效应可能作用于疾病早期机制，而不显著改变病程进展速度。TMEM106B与PGRN在溶酶体功能调控中的相互作用仍需进一步研究，且该位点与其他潜在遗传修饰因子的联合效应值得关注。研究建议将TMEM106B基因型检测纳入FTD临床试验及风险分层策略，以提高遗传咨询准确性，并为疾病修饰治疗靶点的开发提供依据。

结论翻译为：TMEM106B保护性变异在GRN突变背景下可显著推迟额颞叶痴呆的发病年龄，这一发现支持将其应用于临床风险分层，并为进一步探索遗传修饰因子在神经退行性疾病中的作用提供了依据。