含期中分析（Interim Analysis）的平台试验（Platform Trials）中非同期对照（Non-Concurrent Controls, NCC）的纳入问题研究

《Statistics in Medicine》：On the Inclusion of Non-Concurrent Controls in Platform Trials With an Interim Analysis

　　

利用非同期对照（Non-Concurrent Controls, NCC）可以增强平台试验（Platform Trials）的分析效果。由于如果存在时间趋势（Time Trends），纳入这些数据可能会在治疗效果估计量中引入偏倚，因此已经提出了一些调整时间以纳入非同期对照的方法。然而，迄今为止，在包含期中分析（Interim Analysis）的平台试验中，它们的表现尚未得到系统性研究。为了评估在使用非同期对照的试验中进行期中分析的影响，研究人员考虑了一个具有两个实验臂和一个共享对照的平台试验，其中第二个实验臂较晚进入。研究人员关注一种频率学回归模型，该模型使用非同期对照来估计第二个臂的治疗效果，并使用阶跃函数（Step Function）调整时间以解释时间变化。研究人员表明，如果使用回归模型而不进行调整，在臂1中进行期中分析可能会在臂2的效应点估计中引入偏倚，并研究了边际偏倚（Marginal Bias）和条件偏倚（臂1在期中后继续的条件下）如何取决于不同的试验设计参数。此外，研究人员提出了一种新的臂2治疗效果估计量，旨在消除由臂1的期中分析和时间趋势引入的偏倚，并在模拟研究中评估了其性能。结果表明，与仅使用同期对照（Concurrent Controls, CC）的分析相比，新提出的估计量显著减少了偏倚和I类错误率（Type I Error Rate）膨胀，同时带来了功效（Power）增益。

论文解读：含期中分析的平台试验中非同期对照的纳入问题研究

研究背景与问题提出

平台试验（Platform Trials）作为一种创新性的临床试验设计，允许在同一总体试验框架内同时或 sequentially评估多种治疗方案，并共享一个对照组，从而优化资源利用并加速药物研发进程。对于较晚加入试验的治疗臂，其对照人群可分为同期对照（Concurrent Controls, CC，即该臂开放随机化时入组的对照患者）和非同期对照（Non-Concurrent Controls, NCC，即该臂加入前入组的对照患者）。利用NCC数据可以提高统计功效并减少所需样本量，但如果试验中存在时间趋势（如因患者人群变化、标准治疗改变或季节效应引起的结局指标漂移），直接合并CC和NCC可能导致治疗效果估计偏倚及I类错误率膨胀。目前，已有研究提出使用带有时期固定效应的回归模型等方法来调整时间趋势以合法利用NCC数据，但这些方法在包含期中分析（Interim Analysis）的平台试验中的表现尚未被探讨。期中分析常用于根据疗效或无效性提前终止某一臂，而这种早期停止机制在经典成组序贯试验中已知会导致常规最大似然估计产生偏倚。在平台试验背景下，若某一前期臂（如臂1）的期中分析结果决定了后期臂（如臂2）分析时是否及如何借用NCC数据，则可能引发新的统计问题。因此，研究人员开展了本研究，旨在调查在利用NCC的平台试验中进行臂1的期中分析会如何影响臂2的治疗效应估计，分析其偏倚来源，并提出相应的偏差校正方法。

主要技术方法

研究人员采用理论推导与模拟研究相结合的方法。考虑的试验设计为双治疗臂平台试验，臂1起始于试验开始，臂2后期加入，将试验分为两个时期，臂1在臂2加入时进行含无效性和有效性停止规则的期中分析。分析臂2时采用含时期（Period）作为分类协变量的频率学线性回归模型（即时期调整模型）。研究人员首先推导了该未调整模型估计量的边际偏倚及在臂1继续条件下的条件偏倚的解析表达式。随后，受Whitehead的均数调整估计量（Mean-Adjusted Estimator, MAE）思想启发，研究人员提出了一种偏差调整后的治疗效应估计量，即从原估计量中减去条件偏倚的估计值。其中，臂1的治疗效应采用全试验数据、仅时期1数据、仅时期2数据或条件一致最小方差无偏估计量（Conditional Uniform Minimum Variance Unbiased Estimator, CUMVUE）进行插件估计。假设检验采用基于MAE的Wald型检验统计量，其条件方差通过分层重采样自举法（Bootstrap）估计。模拟研究设置了无时间趋势及线性、阶跃、季节性和随机游走等多种时间趋势模式，变动了臂1治疗效应、时期样本量比、分配比及时间趋势强度等参数，比较了未调整模型估计量、不同版本的MAE以及仅使用同期对照的单独分析在偏倚、均方根误差（Root Mean Squared Error, RMSE）、I类错误率和功效上的表现。

研究结果

1 设计设定（Design Setting）

研究人员描述了双臂平台试验设计：两个实验臂（索引为1, 2）与一个共享对照（C），臂1始于试验起始，臂2后期加入，在臂2加入时刻对臂1进行基于Z检验的期中分析（可因无效性或有效性停止）。试验分为两个时期（臂2加入前后）。用于分析臂2的回归模型为：Y_ij= β₀+ β₁I(arm=i) + β₂I(period=2) + ε_ij，其中β₂为时期2的阶跃时间效应。臂2的治疗效应估计量为 ?₂= è_2,2- ê_C,2，其中 ê_C,2为时期2对照反应的模型估计，是同期对照均值与非同期对照均值（经臂1估计的时间趋势调整）的加权平均，权重 ω = n_1,1n_C,1/ [n_1,1n_C,1+ n_1,2n_C,2]。在无期中分析时，该估计量在各臂时间趋势相等且可加时是无偏的。

2 回归基估计量由期中分析引入的偏倚（Bias Introduced by an Interim Analysis in Regression-Based Estimators）

研究人员证明，当引入臂1的期中分析后，上述模型估计量 ?₂变为有偏。原因在于：若臂1在期中停止，则 ω=0（不借用NCC）；若继续，则 ω>0（借用NCC）。因此，是否借用NCC数据依赖于臂1的期中结果，而期中结果又与NCC数据相关，从而导致偏倚。研究人员推导了边际偏倚 E[?₂- Δ₂] = ω * σ * [φ(c_1-αF) - φ(c_αE)] / sqrt(1/n_1,1+ 1/n_C,1)，以及条件偏倚（给定臂1继续）B_cond= 边际偏倚 / P(继续)。结果显示偏倚不依赖于时间趋势函数，而取决于NCC权重ω、停止边界（无效性边界 α_F、有效性边界 α_E）和臂1的标准化效应量。仅允许无效性停止时估计量正偏倚；仅允许有效性停止时负偏倚。偏倚绝对值在时期样本量相等、臂1与对照分配比大、且臂1继续概率约50%时最大。

3 调整由期中分析引起偏倚的估计量（An Estimator Adjusting for Bias Induced by the Interim Analysis）

为修正偏倚，研究人员构建了均数调整估计量（MAE）：若臂1停止，?_2,adj= è_2,2- è_C,2（单独分析）；若臂1继续，?_2,adj= ?₂- B_cond的估计值。由于条件偏倚公式中含有未知参数Δ₁（臂1治疗效应），需对其进行估计。研究人员考察了四种插件估计：全时期数据差（è_1,·- è_C,·）、仅时期1差（è_1,1- è_C,1），仅时期2差（è_1,2- è_C,2）以及CUMVUE（基于Rao-Blackwell定理构造，在给定继续条件下是无偏的）。对应的假设检验使用MAE构建Z统计量，方差通过模拟试验过程的分层自举法估计。

4 模拟研究（Simulation Study）

模拟结果证实，未调整模型估计量存在显著的边际及条件偏倚，且I类错误率失控（膨胀或保守）。提出的MAE大幅降低了偏倚：其中使用时期2数据估计Δ₁或CUMVUE的MAE几乎消除了条件偏倚，且在所有时间趋势模式下表现稳健。就RMSE而言，MAE（尤其中使用时期2或CUMVUE）通常小于单独分析，但在某些极端场景（臂1继续概率很低）下略大于未调整估计量（后者因大偏倚导致RMSE较大）。I类错误率方面，未调整估计量失控，而基于CUMVUE的MAE在所有场景下均很好地控制了I类错误率（在模拟误差范围内）。功效方面，未调整估计量因偏倚和I类错误膨胀表现出最高但不可靠的“功效”；基于CUMVUE的MAE在控制I类错误的同时，相比单独分析因合理借用NCC数据而获得了实质性的功效提升。结果对时间趋势的模式和强度不敏感。

讨论与结论

研究人员指出，现有NCC纳入方法未考虑期中分析，而在含期中分析（尤其是无效性停止）的平台试验中，即便无实际时间趋势，基于时期调整的模型也会因NCC权重的随机依赖性引入正偏倚和I类错误膨胀；有效性停止则导致负偏倚和I类错误保守。偏倚在NCC借用权重高、臂1继续概率约50%、两时期样本量相近时最为突出。研究人员提出的MAE（特别是使用CUMVUE估计Δ₁）能有效纠正该偏倚，控制I类错误，并利用NCC数据提高功效。该方法对各臂时间趋势相等且在模型尺度可加的假设具有稳健性，且不依赖于时间趋势的具体模式。但需注意，若时间趋势在各臂不等或不可加，即便无期中分析，原模型也可能偏倚。此外，若臂2也进行期中分析，或试验含多于两个实验臂、更复杂的入组/退出与分析时序，偏倚修正将更为复杂，可能需要模拟基于的偏差与方差估计。总之，在平台试验设计中计划使用NCC并进行期中分析时，必须考虑由此产生的估计偏倚，所提出的MAE为这一问题提供了一个有效的解决方案。

研究结论

在包含期中分析的平台试验中利用非同期对照（NCC）时，常规的时期调整回归模型会因期中决策与NCC借用机制的关联而产生治疗效应估计偏倚。研究人员推导了该偏倚的解析形式，并提出了基于均数调整估计量（MAE）的偏差校正方法及相应的假设检验程序。模拟研究表明，使用条件一致最小方差无偏估计量（CUMVUE）来估计前期臂的处理效应以校准偏差，能够几乎消除条件偏倚，严格控制I类错误率，同时相较于仅使用同期对照的分析显著提高统计功效。该成果为在含期中分析的平台试验中合理、有效地整合历史对照数据提供了重要的统计学方法论支持。