一种基于个体内变异关联的贝叶斯位置-尺度联合模型：用于含时依结局与多变量纵向数据的研究

《Statistics in Medicine》：A Bayesian Location-Scale Joint Model for Time-To-Event and Multivariate Longitudinal Data With Association Based on Within-Individual Variability

　　

随时间测量的健康指标之个体内变异正日益成为疾病进展评估的重要依据。现有研究多采用简单汇总统计量（如个体水平标准差）进行量化，但此类方法无法捕捉随时间的变化特征；当将这些汇总统计量作为协变量纳入时依结局回归模型时，风险比估计会面临回归稀释偏倚。为解决上述问题，研究人员构建了新型联合模型，通过个体内变异实现时依结局与多变量纵向标志物的关联建模。纵向生物标志物采用混合效应位置-尺度模型(MELSM)进行分析，可同时刻画其个体内变异及标志物间相关性；时依结局采用比例风险回归模型，基线风险通过B样条灵活设定，纵向标志物信息通过随机效应函数进行共享。该模型可量化纵向标志物的个体内变异及其与时依结局的关联。模拟研究结果表明，与恒定方差的标准联合模型相比，所提模型表现更优。研究人员将模型应用于英国囊性纤维化登记库的成年女性数据集，评估肺功能、营养不良与死亡风险的关联。

《基于个体内变异的贝叶斯位置-尺度联合模型研究》解读

研究背景与意义

生物医学研究中，纵向数据的传统分析聚焦于标志物均值的时间趋势，但近年来个体内变异(WIV)作为反映疾病波动的新指标受到广泛关注，尤其在心血管与囊性纤维化(CF)领域。现有WIV量化多采用个体标准差等两阶段汇总统计量，存在三大局限：一是无法动态捕捉随时间的变化；二是两阶段法易引入不朽时间偏倚，且精度受访视次数影响大；三是纳入时依结局模型时会产生向零的回归稀释偏倚。尽管已有研究尝试将混合效应位置-尺度模型(MELSM)引入联合模型，但多数仅支持单标志物，无法实现多相关标志物的WIV与时依结局的联合建模。为此，研究人员提出贝叶斯多变量联合模型(JM-WIV)，填补这一方法学空白，成果发表于《Statistics in Medicine》。

关键技术方法

研究采用贝叶斯推断框架，开发支持双标志物纵向数据的JM-WIV模型。纵向子模型基于MELSM，同时拟合均值与残差变异的时间变化及标志物间相关性，随机效应采用无结构协方差矩阵；时依结局子模型为比例风险模型，基线风险通过惩罚B样条灵活参数化，关联结构支持当前值(CV)、线性预测值(LP)与随机效应(RE)三种形式，均纳入WIV信息。估计采用Stan平台的哈密顿蒙特卡洛(HMC)算法，实现代码开源。模拟研究设置200次重复，样本量500，对比标准联合模型（JMbayes2与rstanarm包实现）。实证数据来自英国囊性纤维化登记库1996-2020年的成年女性队列（3012人，21910次访视），聚焦肺功能（1秒用力呼气容积，FEV₁）与体重指数(BMI)的WIV与死亡风险的关联。

研究结果

3 模拟研究

模拟设置真实关联包含WIV效应，结果显示：所有模型对纵向均值参数的估计偏差与覆盖概率一致，但标准联合模型对时依结局参数的估计偏差更大，95%置信区间覆盖率远低于名义水平0.95，尤其WIV相关关联参数与基线协变量系数；JM-WIV的覆盖率除个别参数外均符合预期。预测性能方面，JM-WIV的期望对数点wise预测密度(ELPD)显著高于标准模型，证实正确建模WIV可提升预测准确性。

4 实证应用

队列中女性中位访视次数为8次，F508纯合突变者的生存概率更低。JM-WIV模型估计显示：FEV₁均值随年龄增长下降，晚诊断与非纯合突变者均值更高；FEV₁的WIV随年龄增长降低，纯合突变者变异更高。BMI均值随年龄增长上升，晚诊断与非纯合突变者均值更高；BMI的WIV无年龄趋势，纯合突变者变异更低。随机效应相关性分析显示，FEV₁与BMI均值呈正相关（约0.5），且两个标志物的均值与WIV均呈正相关。时依结局关联分析显示：FEV₁均值每升高1分升(dL)，死亡风险降低19.3%（HR=0.807，95%CI：0.788-0.827）；FEV₁的WIV每升高1dL，死亡风险升高30.9%（HR=1.309，95%CI：1.174-1.457）；BMI均值每升高1单位，死亡风险降低13.6%（HR=0.864，95%CI：0.814-0.917）；BMI的WIV每升高1单位，死亡风险升高46.5%（HR=1.465，95%CI：1.109-1.869）。模型预测性能优于标准联合模型，ELPD更高。

讨论与结论

研究提出的JM-WIV模型解决了现有方法的WIV量化偏倚问题，通过共享随机效应同时捕捉多标志物的均值、变异及相关性，避免了两阶段法的样本量限制与不朽时间偏倚。实证结果首次证实，除FEV₁与BMI均值外，两者的WIV也是CF死亡风险的独立预测因子。局限性包括：WIV与测量误差难以区分，非正态标志物下的WIV定义仍需探索，多标志物扩展的计算负担较高。未来可拓展至广义位置-尺度模型、竞争风险分析与在线动态预测。该研究为慢性病进展的精准建模提供了新方法，也为CF的风险分层与临床决策提供了量化工具。