线粒体定位的角蛋白17促进基底样胰腺癌的化疗耐药性 开放获取

《Cancer Research》：Mitochondrial-Localized Keratin 17 Promotes Chemoresistance in Basal-like Pancreatic Cancer Open Access

　　

摘要

基底样胰腺导管腺癌（PDAC）的分子亚型具有高度致命性和治疗抗性。为了开发有效的治疗方法，有必要更好地了解驱动这种侵袭性肿瘤亚型的分子机制。值得注意的是，癌组织中角蛋白17（K17）的上调与患者预后不良和基底样PDAC亚型相关。在这项研究中，我们发现基底样PDAC对从头嘧啶生物合成的依赖性至关重要，这种合成过程由线粒体内的K17驱动。从机制上看，K17通过一种被线粒体外膜转运蛋白20识别的定位信号转运到线粒体内膜间隙。在线粒体内，K17与二氢乳糖酸脱氢酶结合并稳定该酶，而二氢乳糖酸脱氢酶是从头嘧啶生物合成的限速酶，K17通过阻止其泛素化介导的降解来发挥这种稳定作用。阻断K17进入线粒体可提高癌细胞对吉西他滨（一种嘧啶类似物和标准化疗药物）的敏感性。在动物实验中，药理学抑制二氢乳糖酸脱氢酶并结合吉西他滨治疗可减少肿瘤生长，并使携带K17⁺的小鼠的生存期延长一倍，而K17^?的肿瘤则没有这种效果。这些发现表明K17在线粒体中参与嘧啶生物合成，并揭示了K17⁺基底样PDAC的一个可被治疗的代谢脆弱性。

意义：

针对角蛋白17在线粒体中的嘧啶生物合成作用是一种有前景的策略，可以增强基底样胰腺癌对吉西他滨的敏感性，从而改善这种致命亚型的治疗效果。