摘要
肿瘤的过度唾液酸化，即癌细胞表面唾液酸苷的过度表达，在癌症进展中起着关键作用，它通过抑制先天性和适应性抗肿瘤免疫来促进癌症的发展。此前，我们已经证明了一种非靶向工程化的人类唾液酸酶在临床前肿瘤模型中表现出单一药物和T细胞依赖性的抗肿瘤活性，在非人灵长类动物（NHPs）和癌症患者中具有良好的安全性，并在临床试验（NCT05259696）中证明了其免疫调节和抗肿瘤信号的作用机制。这些发现促使我们开发了一种平台技术，将这种工程化的人类唾液酸酶与针对肿瘤相关抗原（TAA）的抗体融合，以实现更深入和持久的肿瘤去唾液酸化，从而增强抗体介导的效应细胞细胞毒性（先天性免疫）和T细胞介导的肿瘤杀伤（适应性免疫）。在这里，我们报告将工程化的人类唾液酸酶与抗B7-H3纳米体（命名为E-688，也称为HLX316）融合后，在体外和体内显著提高了肿瘤去唾液酸化的深度、持久性和有效性，同时保持了良好的安全性。在使用过度唾液酸化且表达B7-H3的癌细胞系的实验中，E-688的效力和药效学（PD）效应明显优于非靶向唾液酸酶，去唾液酸化效果提高了1000多倍。在体内实验中，E-688的去唾液酸化持久性也优于非靶向唾液酸酶，延长了疾病模型中的药效效应。此外，E-688对肿瘤细胞表面的去唾液酸化作用增强了抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），从而提高了抗体介导的效应细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。在多种小鼠肿瘤模型中观察到了单一药物的体内疗效。在A375人源化小鼠模型中，E-688的表现优于B7-H3抗体、非靶向唾液酸酶和抗PD-1抗体。E-688在NHPs中进行的一项良好实验室规范（GLP）一个月重复剂量毒性研究中也表现出良好的耐受性，未发现毒性，其无观察到的不良效应水平（NOAEL）确定为150 mg/kg。总之，E-688是一种首创的癌症治疗方法，这是一种携带人类唾液酸酶的抗肿瘤抗体，它通过去除肿瘤表面的免疫抑制性唾液酸苷来增强先天性和适应性抗肿瘤免疫。通过实现更深入和持久的肿瘤去唾液酸化，E-688增强了抗体介导的NK细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用以及适应性抗肿瘤免疫反应，同时保持了良好的耐受性。其临床开发得到了体外、体内和GLP毒理学数据的强有力支持。
James Broderick. 一种增强先天性和适应性抗肿瘤免疫反应的首创人类唾液酸酶武装抗B7-H3抗体 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第二部分（最新突破、临床试验和特邀摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr ND05。
