摘要
前列腺癌仍然是全球主要的健康负担，在男性中的发病率排名第二，一旦疾病进展到转移性去势抵抗阶段，治疗结果尤其不佳。前列腺六跨膜上皮抗原2（STEAP2）是一种存在于质膜上的金属还原酶，其表达主要局限于前列腺组织，并在前列腺腺癌的所有阶段显著上调，这使其成为一种非常适合T细胞靶向的肿瘤相关抗原。T细胞结合剂（TCE）最近显示出良好的疗效潜力，但它们的安全性常常受到细胞因子释放综合征（CRS）和靶向或非肿瘤毒性的限制，这些不良事件限制了剂量范围并阻碍了联合治疗策略的实施。在这里，我们介绍了AZD8359，这是一种基于Target-Induced-T-cell-Activating-Nanobody（TITAN）格式的TCE，其设计基于两个假设，旨在扩大治疗指数：1）通过靶向肿瘤特异性抗原STEAP2来降低非肿瘤活性的风险；2）通过结合CD8结合域来偏向CD8+ T细胞，从而减少细胞因子释放，同时保持细胞毒性。本文展示了体外和体内的临床前研究结果，表明这种格式相对于传统的TCE有可能扩大治疗指数。在体外实验中，AZD8359表现出强大的、依赖于STEAP2的肿瘤细胞杀伤作用，同时将细胞因子释放减少了40%。功能分析显示，在体外、体内以及使用活细胞成像技术的情况下，AZD8359优先激活CD8+ T细胞，体外条件下CD8+ T细胞的最大激活程度提高了4倍。在免疫人源化小鼠模型中，AZD8359表现出强大的抗肿瘤活性，在STEAP2阳性的22Rv1皮下和C4-2胫骨内移植模型中均观察到了完全的肿瘤消退。在静脉注射22Rv1模型中，当AZD8359的疗效与传统TCE相当时，其全身细胞因子释放减少了10倍以上。这些结果共同支持了这样一个概念：AZD8359对肿瘤特异性抗原STEAP2的CD8偏向性、低亲和力TCR结合方式，使其在前列腺癌治疗中的临床前治疗指数比传统TCE更宽。这一临床前研究为计划于2026年进行的AZD8359的临床评估提供了依据。
Suzanne I. Sitnikova, Elodie Grockowiak, Mar Cabeza Cabrerizo, Even Walseng, Chunning Yang, Natalie Burrows, Nikolaos Ioannou, Ryan Golden, Nadia Luheshi, Yariv Mazor, Mark Cobbold, Saso Cemerski, Simon J. Dovedi. AZD8359：一种新型的CD8偏向性T细胞结合剂，旨在在前列腺癌中提供更宽的治疗窗口 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第二部分（晚期突破、临床试验和特邀摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr ND02。
