摘要
EGFR是肺癌、头颈癌和结直肠癌的致癌驱动因子，但由于EGFR存在多种致癌形式、获得性药物耐药性以及针对EGFR的毒性（如皮疹和腹泻）限制了临床疗效。一种能够独立于EGFR的形式（野生型或突变型）进行强效拮抗、避免TKI耐药性循环，并以肿瘤特异性方式起作用的治疗药物将具有显著优势。EPI-326是一种针对野生型和突变型EGFR驱动癌症的新型治疗药物，旨在实现深度、持久的肿瘤特异性EGFR降解，同时避免对正常健康组织的毒性。细胞外靶向蛋白降解（eTPD）作为一种有前景的新药物机制，专注于消除跨膜和可溶性细胞外蛋白。EPI-326是一种人源化IgG1双特异性抗体，利用了一种从专有的eTPD降解受体图谱筛选中鉴定出的新型降解受体。虽然EGFR在肿瘤和正常组织（如胃肠道和皮肤）中广泛表达，但降解受体在EGFR驱动的肿瘤中富集，在正常组织中的表达有限。EPI-326的EGFR结合臂和降解受体结合臂经过工程改造，以实现肿瘤富集的结合、内吞作用和溶酶体中的EGFR降解，从而抑制EGFR及其异二聚体伴侣的致癌信号传导。EPI-326的双特异性使其能够实现深度和持续的EGFR降解，在经典EGFR突变型NSCLC模型以及耐药（T790M、C797S）EGFR模型、野生型HNSCC和CRC肿瘤模型中显示出强大的临床前疗效。在EGFR突变型NSCLC模型中，EPI-326单药治疗实现了高完全缓解率，并且与其他EGFR抑制剂相比具有更强的活性。当与一线标准治疗联合使用时，EPI-326增强了反应的深度和持续时间。在多剂量啮齿动物和非人灵长类动物毒理学研究中，EPI-326的最大耐受剂量为200 mg/kg，未出现典型的EGFR相关毒性。EPI-326代表了一种有前景且具有差异化优势的新型治疗策略，旨在解决当前EGFR药物的局限性。2026年初提交了IND申请，预计首个人体I期研究将于2026年上半年开始，以评估EPI-326在晚期/转移性EGFR突变型NSCLC和HNSCC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。
Jonathan Sitrin, Lisa Marshall, Hai Tran, Kenneth Ng, Shruti Yadav, Kimberly Hoi, Zhong Huang, Andy Goodrich, Filomena Housley, May Dayao, Jacob Cohen, Lichao Zhang, Brian Hillier, Josef Gramespacher, Noah Solomon, Maia Vinogradova, Isaac J. Rondon, Shyra J. Gardai. EPI-326：一种新型的、不受突变影响且能保护正常组织的EGFR双特异性抗体，用于治疗EGFR驱动的实体瘤 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第2部分（晚期突破性研究、临床试验和特邀摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr ND04。
