摘要
肿瘤抑制基因的丢失通常会导致邻近基因的共缺失，从而产生肿瘤特异性的脆弱性。在9p21染色体上，CDKN2A/B的缺失常常伴随着相邻的MTAP基因的丢失，这导致了对PRMT5的依赖。MTAP基因的端粒侧存在FOCAD基因，在20-40%的MTAP缺失癌症中也会发生共缺失。通过无偏见的组合分析和全基因组CRISPR筛选，我们发现FOCAD基因的丢失（其蛋白质产物可稳定SKI复合体以维持mRNA的稳态）会导致对HBS1L/PELO核糖体修复复合体的显著依赖性。为了利用这一脆弱性，我们开发了TNG961，这是一种首创的、可口服的分子粘合剂降解剂，能够选择性靶向HBS1L。TNG961会诱导形成HBS1L-TNG961-CRBN三元复合体，从而有效降解HBS1L并使其结合伙伴PELO发生二次不稳定。2.9 ?的冷冻电镜结构揭示了这种三元复合体中的分子粘合剂结合模式。全基因组药物筛选证实了TNG961对CRBN的严格依赖性以及对SKI复合体的敏感性，蛋白质组学分析显示其对HBS1L具有极高的选择性。在FOCAD缺失的细胞模型中，TNG961能够显著抑制细胞生长，选择性高达约100倍，这一选择性在超过90个同源细胞系对中得到了验证（7天CellTiter-Glo检测）。在更大的父代细胞系样本中（超过90个细胞系），这种选择性脆弱性仍然存在（7天CellTiter-Glo检测），并且通过超过900个模型的多重PRISM筛选进一步得到了支持。从机制上讲，TNG961在FOCAD缺失的细胞模型中诱导翻译停滞、未折叠蛋白反应的激活以及生长抑制。体内实验表明，口服TNG961能够以剂量依赖的方式降解HBS1L，并在多种FOCAD缺失的异种移植模型和肿瘤组织中导致肿瘤停滞或消退，包括对PRMT5抑制剂具有抗性的情况。由于FOCAD基因位于CDKN2A/B基因的反义DNA链上，我们研究了FOCAD基因部分缺失的功能影响，并将这些发现转化为一种用于患者选择的潜在生物标志物策略。IND（新药研究申请）相关研究已经完成，安全性数据表明起始剂量处于有效范围内。这些数据证实了靶向降解HBS1L作为治疗FOCAD缺失癌症的新方法的有效性，并扩展了由9p21染色体上肿瘤抑制基因丢失引起的可利用脆弱性的范围。
Douglas A. Whittington, Frank J. Bruzzese, Charlotte B. Pratt, Preksha Shahagadkar, Lauren Catherine M. Martires, Alice Tsai, John P. Maxwell, Katherine Lazarides, Matthew R. Tonini, Minjie Zhang, Samuel R. Meier, Colin Liang, Patrick McCarren, Yong Liu, John Zhang, Margaret A. Wyman, Yi Yu, Adam S. Crystal, Ed Wu, Jannik N. Andersen, Hilary Elaine Nicholson. TNG961：一种用于治疗FOCAD缺失癌症的选择性口服HBS1L分子粘合剂降解剂 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第二部分（晚期突破、临床试验和特邀摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr ND03。
