改良的复正益流汤通过CAV1/ZNF460/GRP78信号通路抑制癌干细胞的代谢和干性，从而增强结直肠癌对化疗的敏感性

《Phytomedicine》：Modified Fuzheng Yiliu Decoction Chemosensitizes Colorectal Cancer by Inhibiting Cancer Stem Cell Metabolism and Stemness through CAV1/ZNF460/GRP78 Signaling

　　

薛玉玲|郑一峰|钟永红|李进|杨婷婷|洪世翠|王胜奇|谢建辉|熊文军|杨晓波|王志宇|王伟

摘要

背景

癌症干细胞（CSCs）通过代谢重编程，尤其是有氧糖酵解，驱动结直肠癌（CRC）的治疗耐药性。同时针对CSC代谢和干性的策略仍然有限。

目的

评估改良复正益柳汤（MFYD）对CRC的化疗增敏效果，并阐明其中涉及的CSC抑制机制。

研究设计与方法

采用AOM/DSS诱导的小鼠CRC模型来评估MFYD对5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗增敏效果。通过网络药理学、转录组测序和分子实验来识别关键靶点和机制。在120名高风险II/III期CRC患者中评估了临床疗效，并使用患者来源的类干细胞球体（PDSLS）进行机制验证。

结果

MFYD显著抑制了结直肠肿瘤的发生，并增强了5-FU的化疗效果，同时毒性较低。MFYD剂量依赖性地减少了CD133⁺CD44⁺ CSC的数量，并下调了与干性相关的蛋白质（LRP5、β-连环蛋白、CD44）。代谢分析显示，MFYD优先抑制CD133⁺CD44⁺ CSC样细胞中的有氧糖酵解，而对CD133^-CD44^-非干细胞影响较小。从机制上讲，MFYD通过靶向CAV1来抑制CSC的干性和糖酵解，CAV1促进ZNF460核转位以激活GRP78的转录。值得注意的是，CAV1的过表达逆转了MFYD的这些抑制作用。临床研究表明，MFYD联合XELOX化疗显著提高了5年无病生存率（P=0.045）和总生存率（P=0.042），同时减少了循环肿瘤细胞的数量（P=0.028）。PDSLS实验证实，MFYD通过CAV1/ZNF460/GRP78途径抑制了干性标志物和糖酵解代谢。

结论

我们的发现揭示了CAV1/ZNF460/GRP78在介导CRC化疗耐药性中的新信号通路，并支持将MFYD纳入标准化疗以改善临床结果。