《ESMO Gastrointestinal Oncology》：A phase II study of pembrolizumab plus chemotherapy with short-course radiotherapy as induction treatment for unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: PALADIN trial
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背景：根治性放化疗（dCRT）是不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌（LAESCC）的标准治疗方案之一，但该方案的完全缓解率仅为15%–25%，中位总生存期（OS）仅13–14个月，亟需更有效的治疗策略。试验设计：PALADIN试验是一项非随机、单臂II期研究，旨在
背景：根治性放化疗（dCRT）是不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌（LAESCC）的标准治疗方案之一，但该方案的完全缓解率仅为15%–25%，中位总生存期（OS）仅13–14个月，亟需更有效的治疗策略。试验设计：PALADIN试验是一项非随机、单臂II期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗及短程放疗（SCRT）用于不可切除LAESCC的疗效与安全性。符合入组标准的患者经组织学确诊为鳞状细胞癌，临床分期为T3br–T4b（依据《日本食管癌分类》第12版）。治疗方案为：每3周为1个周期，共4个周期，第1天静脉输注帕博利珠单抗200 mg、顺铂80 mg/m2，第1–5天持续静脉输注5-氟尿嘧啶800 mg/m2/天；第1周期第8–12天同步给予SCRT，剂量为25 Gy分5次照射。研究治疗后，符合R0切除条件的患者将接受次全食管切除术联合2野或3野淋巴结清扫。主要终点为2年OS率。探索性终点包括采用个性化肿瘤知情循环肿瘤DNA检测（SignateraTM）评估分子残留病（MRD）及相关转化研究。计划纳入35例患者，假设阈值2年OS率为30%，预期OS率为50%，单侧α为0.10，把握度为80%。
PALADIN试验：不可切除局部晚期食管鳞癌诱导治疗新策略解读
本研究发表于《ESMO Gastrointestinal Oncology》，针对不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌（LAESCC）现有治疗效果瓶颈，探索免疫联合短程放疗的创新诱导模式。当前根治性放化疗（dCRT）作为该类患者标准方案，完全缓解率仅15%–25%，中位总生存期（OS）徘徊于13–14个月，远处转移与局部复发风险居高不下。既往III期临床试验已证实抗程序性死亡蛋白?1（PD?1）抗体联合化疗较单纯化疗可延长不可切除食管鳞癌生存，而基础研究提示短程放疗（SCRT）较常规分割放疗更能增强免疫治疗协同效应，同时减少淋巴细胞损耗与放射性肺炎风险。在此背景下，研究人员启动PALADIN试验，旨在验证“帕博利珠单抗+FP化疗（顺铂+5?氟尿嘧啶）+同步SCRT”诱导方案能否提升2年OS率并促进转化手术，同时通过循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测探索疗效预测标志物。
研究采用单臂II期设计，样本队列来自拟行诱导治疗的不可切除LAESCC患者，计划入组35例。关键技术方法包括：① 治疗干预：每3周1周期，共4周期，第1天静注帕博利珠单抗200 mg+顺铂80 mg/m2，第1–5天持续输注5?氟尿嘧啶800 mg/m2/天，第1周期第8–12天同步SCRT 25 Gy分5次；② 疗效评估：按RECIST 1.1版分别于2周期后、4周期后行CT及内镜评价，可R0切除者行次全食管切除+2/3野淋巴结清扫；③ 生物标志物分析：采用个性化肿瘤知情ctDNA检测（SignateraTM）进行分子残留病（MRD）监测，同时对肿瘤组织行程序性死亡配体?1（PD?L1）表达、全外显子测序（WES）、全转录组测序等转化研究；④ 统计设计：以30%为阈值2年OS率，预期提升至50%，单侧α=0.10，把握度80%，计算所需样本量32例，考虑脱落扩充至35例。
研究结果按预设结构呈现如下：
研究背景与合理性：现有dCRT方案生存获益有限，而PD?1抑制剂联合化疗已成为晚期一线标准，SCRT可通过提高分次剂量、缩短疗程减少淋巴细胞损伤，增强免疫原性协同作用，同时降低放射性肺炎与后续手术风险，为方案设计提供理论支撑。
试验设计与实施规范：明确入组标准为年龄≥18岁、ECOG PS 0–1、经病理确诊的胸段食管鳞癌，临床分期为T3br–T4b无远处转移或因区域/锁骨上淋巴结转移判定不可切除，排除穿孔、瘘、活动性感染及严重合并症患者。治疗完成定义为完成4周期诱导并接受转化手术；终止标准涵盖疾病进展、不可耐受毒性、患者撤回知情同意及诱导后仍不可切除等情况。随访方案为术后2年内每3个月行CT与肿瘤标志物检测，之后至5年每6个月随访。
结局指标设置：主要终点为2年OS率；次要终点包括R0切除率、病理完全缓解（pCR）率、主要病理缓解率、无进展生存期（PFS）、OS、无远处转移生存期、复发模式与不良事件发生率，围手术期并发症采用CTCAE v5.0与Clavien?Dindo v2.0分级。
探索性分析结果：通过基线、诱导后、术后多点采集血浆样本，基于患者特异性体细胞单核苷酸变异（SNV）检测ctDNA，界定≥2个SNV阳性为MRD阳性，量化肿瘤分子负荷；结合肿瘤组织多组学测序解析治疗应答与耐药机制。
研究周期规划：2025年7月启动入组，预计2027年6月完成入组，随访至2030年6月结束。
讨论与结论部分指出，该方案整合了帕博利珠单抗的系统抗肿瘤活性、SCRT的高效局部控制与低淋巴毒性优势，有望突破传统dCRT生存瓶颈。同时，ctDNA?MRD动态监测可为复发预警与个体化辅助治疗提供依据，填补不可切除LAESCC转化治疗缺乏精准标志物的空白。研究若达到预期终点，将为该类患者提供兼具疗效与安全性的新选择，推动局部晚期食管鳞癌多学科治疗模式升级。
