综述：基于姜黄素的智能响应水凝胶：用于骨缺损再生的控释系统

《Regenerative Therapy》：Curcumin-based smart responsive hydrogels: A controlled release system for bone defect regeneration

　　

骨组织损伤与缺损的修复仍是重大临床挑战，在老龄化人群中尤为突出，骨质疏松性骨折、创伤性骨缺损及骨肿瘤切除后再生不足的发生率持续上升。当前自体骨移植、同种异体骨移植等策略疗效有限；虽然生长因子、干细胞等生物活性分子展现出潜力，但其临床应用受限于体内稳定性差、靶位点滞留不足，常需高剂量给药从而引发毒性风险并影响治疗效果。姜黄素（Curcumin）作为姜黄中的天然多酚，凭借抗炎、抗氧化及成骨效应在骨修复中具应用前景，然而其临床转化受限于溶解性差、代谢快及生物利用度低等问题。为解决上述局限，智能响应水凝胶作为先进递送平台，可对生理信号或外加刺激作出响应，实现姜黄素的精准时空释放，兼具高生物相容性与可调释放动力学。本综述系统总结了近年来用于骨修复的智能载姜黄素水凝胶的研究进展，聚焦其设计策略、响应机制、治疗效能及现存挑战，为未来研究方向提供参考。

1. 1.
   Introduction
   骨缺损修复是临床面临的重要难题，尤其是临界尺寸骨缺损无法依靠自身修复机制愈合，且糖尿病、吸烟等因素会进一步损害骨再生微环境。传统骨移植虽为金标准，但存在供区有限、需二次手术、免疫排斥及感染风险等问题；同种异体骨则因细胞含量低、感染风险高导致成骨效能不佳。骨组织工程通过将细胞与生物活性因子整合至生物材料支架，为新型骨替代物开发提供了路径。在各类支架材料中，水凝胶因其优异的生物相容性、可降解性、可调力学性能及可注射填充不规则缺损的能力，成为骨组织工程的研究热点；其中智能响应水凝胶可通过响应内外部刺激发生理化转变，实现生物活性分子的精准控释，并能动态适配骨修复微环境的动态变化，调控骨微环境中多种细胞行为以促进再生。目前，骨形态发生蛋白（BMP）等生物活性分子虽具显著成骨潜能，但存在半衰期短、释放不稳定及成本高等问题；相比之下，天然化合物姜黄素因具有多重药理活性且能调节成骨细胞增殖分化而备受关注，但其疏水性限制了生物利用度。将姜黄素与响应性水凝胶结合，可提高其溶解度并实现持续控释，增强治疗靶向性，在骨组织工程中展现出巨大应用潜力。本综述系统梳理姜黄素的理化性质与成骨机制、响应性水凝胶的设计原理及其在骨再生中的联合应用潜力，总结当前挑战并展望未来方向，为相关领域提供理论与技术参考。
2. 2.
   Properties of curcumin and its mechanism of bone repair
   2.1. Chemical properties and biological activities of curcumin
   姜黄素是从姜黄根茎中提取的主要活性成分，属于β-二酮类疏水性多酚，分子式为C₂₁H₂₀O₆，具有独特的1,7-二芳基庚烷结构，包含β-二酮与两个邻位甲基化酚基团。该结构赋予其抗炎、抗氧化、抗肿瘤及免疫调节等多重生物活性，已在多系统疾病治疗中广泛应用。在骨相关疾病中，姜黄素可抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）及IL-6等炎症因子产生，减轻氧化应激并恢复成骨细胞线粒体功能，同时促进成骨细胞分化并抑制破骨细胞吸收，从而提高骨密度并改善骨微结构。

2.2. Molecular pathways of curcumin in promoting osteogenesis

姜黄素通过多靶点、网络化、协同的方式调控成骨分化。一方面激活正向促成骨通路：在Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）通路中，通过抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）稳定并促进β-catenin核内积累，进而结合TCF/LEF转录因子激活Runt相关转录因子2（Runx2）与Osx等成骨基因表达；在骨形态发生蛋白/SMAD（BMP/Smad）通路中，上调BMP-2表达，激活Smad1/5/8磷酸化并与Smad4形成核复合物，结合Runx2启动子，与Wnt通路协同放大成骨信号。另一方面精准调控负向保护通路：抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路减少促炎因子释放，解除其对Wnt与BMP通路的抑制，营造无炎症干扰的成骨微环境，同时减少破骨细胞形成，将细胞活动重心由骨吸收转向骨形成；此外激活核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化通路，上调血红素氧合酶-1（HO-1）等抗氧化酶表达，清除过量活性氧（ROS），维持Runx2等关键转录因子的稳定性，保障成骨进程顺利进行。

2.3. Metabolic characteristics of curcumin in the bone microenvironment

姜黄素在骨微环境中的代谢具有组织特异性：循环中的姜黄素葡萄糖醛酸苷可在骨组织中经高表达的β-葡萄糖醛酸酶（GUSB）介导去葡萄糖醛酸化，转化为具有生物活性的姜黄素苷元，实现在骨组织的选择性富集与骨代谢平衡调控。同时，姜黄素可通过调控NF-κB与信号转导与转录激活因子3（STAT3）等通路促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化，重塑骨微环境细胞因子谱，上调BMP-2与转化生长因子-β（TGF-β）等再生因子表达，进而诱导间充质干细胞向成骨细胞分化，从免疫调节层面双向调控骨重塑过程。

1. 3.
   Design principle of intelligent responsive hydrogel
   3.1. Basic structure and drug loading mechanism of hydrogel
   水凝胶是由天然或合成高分子构成的亲水性三维交联网络，内部充满结合水，兼具类细胞外基质（ECM）的柔软性与优异生物相容性。其载药机制主要包括三种：一是物理包封，即在凝胶化前将药物与高分子溶液混合，或在干凝胶溶胀过程中吸附药物；二是亲和相互作用，包括带电药物与聚合物链间的静电吸附，以及疏水药物与网络疏水域的范德华力结合，可提供更强结合力与更慢释放动力学；三是共价偶联，将药物通过可降解化学键（如pH敏感键、光敏感键、酶敏感键）直接连接至聚合物骨架，实现按需智能释放。

3.2. Physical and chemical basis of reactive release

水凝胶的响应性释药能力源于其三维网络在内外刺激下的动态变化，主要释放机制可分为四类：一是溶胀-收缩介导的孔径调节，通过pH、温度、离子强度等刺激引发聚合物链亲疏水转变与静电作用变化，可逆调控网络孔径以改变药物扩散速率；二是刺激敏感交联键断裂，ROS、酶、还原微环境等可特异性切割交联位点，降低交联密度并松动网络结构，实现触发式突释；三是热/光相变调控，温敏或光热转换组分可在温度或光照下引发溶胶-凝胶转变或体积突变，以开关模式调控药物释放；四是梯度降解，随着聚合物网络逐步降解，药物由受限状态转为自由扩散状态，实现从初始突释到持续缓释的程序化释放。上述机制并非独立作用，而是协同调控整体释放行为，通过多响应单元整合可实现姜黄素在骨缺损微环境中的精准序贯控释。

3.3. Design strategies for bone microenvironment-specific responses

骨再生是高度时序性的动态过程，早期炎症阶段表现为局部pH降低、ROS水平升高、基质金属蛋白酶（MMP）表达增加及缺氧，后期修复阶段则以免疫调节、血管生成与成骨分化为主。单一响应水凝胶难以适配这种动态异质性微环境，因此需整合多种响应元件。多响应水凝胶可同时响应两个及以上信号，通过多信号协同触发实现药物的序贯阶梯式释放，精准匹配骨修复不同阶段需求；其降解行为受多信号协同调控，可减少对单信号波动的干扰，提高降解速率与程度的可预测性。通过在凝胶体系中引入响应性化学基团或功能纳米颗粒，可构建兼具ROS清除与释氧、光控药物释放、酶响应同步降解等功能的智能系统，分别适配炎症期酸性微环境、氧化应激、基质重塑期高酶活性、外源性精准调控及局部缺氧等不同病理特征，实现炎症抑制、免疫调节、血管生成与成骨诱导的全周期微环境重塑。

1. 4.
   Common responsive curcumin hydrogel systems
   4.1. Light-responsive hydrogel system
   光响应水凝胶通常由聚合物基质与光功能组分构成，在特定波长光照下发生理化性质改变以实现药物控释。近红外（NIR）光因组织穿透深、损伤小而成为理想触发源，NIR响应水凝胶利用光热转换材料将光能转化为热能，诱导凝胶结构变化以释放姜黄素。例如双层水凝胶系统中，上层光热层可将NIR转化为热能，促进下层载药层的姜黄素释放；可注射复合水凝胶在NIR照射下可产生局部高热消融骨肉瘤，同时加速姜黄素脉冲释放，协同促进骨髓间充质干细胞成骨分化与体内骨整合。

4.2. pH-responsive curcumin hydrogel system

病理状态下的骨缺损部位呈现特征性pH变化，为pH响应水凝胶提供了触发基础。该类水凝胶通常以透明质酸、海藻酸钠等为基质，引入pH敏感基团，在不同pH下通过功能基团电离程度变化调控网络交联密度与溶胀行为，从而实现pH依赖性姜黄素释放。其释药动力学与成骨效能高度相关：酸性条件下释放率较高以满足炎症期抗炎需求，中性条件下缓慢释放以支持修复期成骨，羟基磷灰石（HA）的加入还可进一步增强力学性能与协同生物活性。

4.3. Enzyme-responsive hydrogel systems

骨再生微环境中MMP等酶的动态表达具有时空特异性，为酶响应水凝胶设计提供依据。此类水凝胶通过引入特定酶底物序列实现智能释放：早期炎症阶段高表达的MMP可触发凝胶网络解体或孔径增大，快速释放姜黄素以清除ROS、维持成骨细胞活力；骨形成阶段则可响应碱性磷酸酶（ALP）活性变化逐步释放药物，协同促进成骨细胞增殖与成骨标志物表达，抑制破骨细胞生成，调节骨吸收与骨形成的平衡，显著提升动物模型中的骨再生效率。

1. 5.
   Research validation and practice led by advanced technology
   5.1. Microfluidic technology simulates the microenvironment of bone defects
   微流控技术通过精确控制流体动力学模拟骨缺损区域的生化与力学微环境，可构建包含血管网络与细胞基质的仿生结构以评估水凝胶的动态释药行为。利用该技术制备的双膦酸盐修饰明胶甲基丙烯酰（GelMA）复合微球系统可持续释放载姜黄素外泌体，调节巨噬细胞向M2表型极化，抑制破骨细胞活性，促进骨髓间充质干细胞成骨分化与人脐静脉内皮细胞血管生成，显著加速大鼠临界尺寸颅骨缺损修复。

5.2. Dual emulsification technology for precise drug release control

双重乳化技术通过调控材料降解特性与微球设计实现精准释药，可避免突释效应，维持体内稳定治疗浓度。例如将载姜黄素聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球封装于铜离子交联羧甲基壳聚糖/海藻酸钠水凝胶中，可实现姜黄素的长期缓释，增强其抗氧化与抗炎效应，诱导巨噬细胞向M2亚型极化，同时持续释放Cu²⁺促进血管生成与成骨，并兼具抗菌活性，为复杂骨缺损与感染高风险场景提供创新策略。

5.3. Dual-release of multiple drugs via drug-eluting photothermal micro-nano-topological technology

药物洗脱光热微纳拓扑技术通过物理形貌优化、精准光热控制与协同生物学效应实现时空控释，可用于骨肿瘤与感染性缺损等复杂疾病治疗。例如3D打印多孔钛合金植入体负载的光热系统，在808 nm NIR照射下产生局部高热触发水凝胶降解，持续释放过氧化镁纳米粒、姜黄素与紫杉醇，同时基底缓慢释放Zn²⁺，可协同抑制肿瘤生长、清除细菌感染并促进成骨，通过调控细胞内信号通路协调骨髓间充质干细胞成骨分化与骨肉瘤细胞凋亡。

5.4. Bionic gradient with dual network interpenetration

双网络（DN）水凝胶由两种互穿聚合物网络构成，可显著提升力学性能与响应性，并赋予自修复能力以延长递送系统使用寿命。例如羧甲基壳聚糖（CMCS）、氧化海藻酸钠（OSA）与聚乙烯醇（PVA）构建的双网络水凝胶，上层负载葛根素促进软骨细胞增殖分化，下层负载载姜黄素ZnO纳米粒实现长期成骨诱导，兼具优异力学性能、自修复能力与生物相容性，可同时促进MC3T3-E1细胞成骨分化与ATDC5细胞软骨再生，在骨软骨一体化修复中具应用潜力。

1. 6.
   Conclusions and perspectives
   智能响应姜黄素水凝胶通过光、pH、酶等响应机制实现骨缺损部位姜黄素的精准时空与剂量控释，有效解决了传统给药方式靶向性差、生物利用度低及潜在毒性等问题，为骨修复药物控释提供了新范式。然而其临床转化仍面临诸多挑战：材料学层面需提升力学性能以适配承重骨修复需求，精准协调降解动力学与骨再生速率，并拓展多功能共载平台以同步促进免疫调节、血管生成与成骨分化；临床转化层面需完成大动物模型长期随访验证，优化规模化生产工艺与质量控制标准，解决灭菌兼容性及监管审批等问题。未来通过材料学、生物学与医学的跨学科协作，持续优化系统设计，有望推动该策略成为难治性骨缺损的临床实用治疗方案。