钯催化环化反应实现Nepicastat的替代合成路线

《Results in Chemistry》：An alternative synthetic route to Nepicastat enabled by palladium catalyzed cyclization

　　

多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制是心血管及神经精神疾病治疗的潜在策略。Nepicastat作为一种高效DBH抑制剂已在临床研究中备受关注，现有多条合成路线被报道。研究人员在此描述了一种替代合成方法，其核心是通过钯催化的芳香族C-H烷基化反应构建苯并环己烷骨架。该方法实现了关键中间体的数十克级规模制备，并通过霍夫曼重排获得2-氨基四氢萘骨架，利用(?)-扁桃酸完成手性拆分。最终环化反应以高产率得到Nepicastat。该路线为Nepicastat提供了实用化合成途径，并为其骨架的结构多样性衍生创造了机会。

本研究由上海健康医学院附属精神卫生中心的科研团队完成，发表于《Results in Chemistry》。研究背景聚焦于多巴胺β-羟化酶(DBH)在神经递质调控中的关键作用，该酶负责将多巴胺转化为去甲肾上腺素，其抑制剂可用于治疗心肌肥厚、高血压、慢性心力衰竭等疾病。Nepicastat作为第四代DBH抑制剂，因能够跨越血脑屏障并具有高活性(IC₅₀=9 nM)，成为治疗充血性心力衰竭、创伤后应激障碍(PTSD)及可卡因依赖的重要候选药物。然而，现有专利合成路线依赖Friedel-Crafts反应及乙烯气体等苛刻条件，存在安全风险与工艺局限性，且构效关系研究受限于刚性苯并环己烷骨架的合成难度。为此，研究人员开发了钯催化环化新路线，旨在提升合成效率与安全性，同时支持结构优化。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：钯催化芳香族C-H烷基化反应构建苯并环己烷骨架，利用高价碘试剂促进的霍夫曼重排引入氨基，以及(?)-扁桃酸介导的手性拆分技术。合成路线以丙二酸酯衍生物为起始原料，通过苄基化、环化、水解、酰胺化及重排等步骤，实现关键中间体5,7-二氟-2-氨基四氢萘的制备，并最终环化获得Nepicastat。

1. Introduction

研究人员首先综述了DBH抑制剂的临床潜力及Nepicastat的结构特征，指出其刚性环己烷结构对活性至关重要。现有合成路线分为两类：Route A通过Friedel-Crafts反应及两步氢化构建骨架；Route B使用乙烯气体进行Friedel-Crafts烷基化后接叠氮取代。这些路线虽成熟但需严格的安全管理。过渡金属催化交叉偶联反应的发展为C-C键形成提供了温和条件，因此研究人员提出钯催化C-H烷基化的新策略。

2. Results and discussion

咪唑-2-硫酮环的合成方法已有文献基础，逆向分析确定5,7-二氟-2-氨基四氢萘(化合物7)为关键中间体。研究人员选用丙二酸三乙酯替代传统丙二酸二乙酯进行苄基化，避免单/双烷基化混合物问题，以97%产率获得目标产物。随后系统优化钯催化C-H烷基化条件，筛选烷基卤化物、金属前体、配体及碱，发现烷基碘与[Pd(PPh₃)₄]/K₃PO₄体系效果最佳，转化率达52%。该反应可放大至50克级规模，产率保持稳定。碱性水解及酸化得到羧酸中间体，经酰氯化后与氨反应生成酰胺，最终通过IBX介导的霍夫曼重排成功制得胺7，其他重排条件均未成功。手性拆分阶段，研究人员测试多种拆分剂，发现(?)-扁桃酸可直接从乙酸乙酯溶液中与消旋胺7形成结晶盐，以42%产率获得光学纯度>99% ee的(S)-7。最终环化反应以定量产率得到Nepicastat，总收率6.7%，优于已报道路线的3.0%与4.2%。

3. Summary

研究人员总结称，该钯催化合成路线克服了传统方法的苛刻条件与安全隐患，实现了关键中间体的多十克级制备。霍夫曼重排与手性拆分技术的结合确保了高效获得光学纯产物。这一策略不仅为Nepicastat的工业化生产提供了替代方案，也为DBH抑制剂的结构优化奠定了基础。

研究结论表明，通过钯催化C-H烷基化构建苯并环己烷骨架，配合霍夫曼重排与手性拆分，能够以更高总收率制备Nepicastat，并支持进一步的药物化学研究。