均相催化胺羰基化法合成二茂铁基丙烯酰胺：以1-二茂铁基-1-碘乙烯为底物

《Tetrahedron》：Synthesis of Ferrocenylacrylamides via Homogeneous Catalytic Aminocarbonylation of 1-Ferrocenyl-1-Iodoethene

　　

研究人员以乙酰二茂铁为起始原料，经腙中间体制备得到高反应活性的1-二茂铁基-1-碘乙烯，并将其作为底物应用于钯(Pd)催化的胺羰基化反应中。该碘代烯烃底物在常压或高压一氧化碳(CO)氛围下，于50 °C或100 °C条件下，表现出对不同亲核试剂的良好兼容性，包括各类简单伯胺、仲胺以及氨基酸酯作为氮(N)亲核试剂。反应以高度的化学选择性进行，成功合成了相应的N-取代1-二茂铁基丙烯酰胺，分离产率中等至优异，最高可达99%。

论文解读：《均相催化胺羰基化法合成二茂铁基丙烯酰胺》

研究背景与意义

自二茂铁被发现以来，其衍生物因二茂铁核心的特殊性质在多个领域获得了广泛应用。其高稳定性及非苯芳香性使其成为合成已知芳香化合物二茂铁类似体的理想前体；Fe(II)/Fe(III)氧化态的可逆变化使其成为最流行且易于使用的电化学传感器基础；低毒性及作为铁源的潜力则使其在药物设计中备受关注。另一方面，共轭不饱和羧酰胺是合成化学中的重要结构单元。尽管关于二茂铁核心的直接官能团化（如交叉偶联反应、羰基化反应）已有诸多报道，且卤代烯烃的羰基化反应也被广泛用于合成α,β-不饱和羧酸衍生物，但针对带有二茂铁基取代基的卤代烯烃的类似官能团化反应却鲜有报道。虽然二茂铁基丙烯酸衍生物与苯基丙烯酸衍生物结构高度相似且具有重要性，但二茂铁基丙烯酰胺的研究相对不足。基于此，研究人员决定探索以1-碘-1-二茂铁基乙烯为底物的均相胺羰基化反应，旨在为2-二茂铁基丙烯酰基酰胺的高效合成提供新途径。

主要关键技术方法

本研究主要采用有机合成与催化化学技术。首先，通过改良的Barton方法，利用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)介导的两步法，从乙酰二茂铁经腙中间体合成关键底物1-碘-1-二茂铁基乙烯。其次，采用钯(Pd)催化的均相胺羰基化反应，以原位制备的钯(0)-三苯基膦配合物为催化剂，分别考察了常压CO（50 °C）和高压CO（40 bar，100 °C）条件下，该底物与多种N-亲核试剂（包括简单胺及氨基盐酸盐）的反应活性与选择性。产物结构通过核磁共振(NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)及元素分析进行了确证。

研究结果

1-碘-1-二茂铁基乙烯(3)的合成

研究人员首先对腙(2)的形成条件进行了优化。结果表明，不使用碱，仅使用乙酰二茂铁与3当量水合肼在乙醇中于50 °C反应24小时，可获得约90%的转化率及对目标腙约90%的选择性，有效避免了副产物嗪(2')的生成。由于腙的极端不稳定性，反应后处理需快速温和，未经纯化直接用于下一步。随后的碘化步骤是关键转化。通过对溶剂、碱及加料方式的筛选，确定最佳条件为：在氩气保护下，将腙的THF溶液滴加到冷却至0 °C的碘与DBU的THF溶液中（摩尔比2:碘:DBU = 1:2:4）。严格控制滴加速度（30分钟）至关重要，过快或过慢均会导致产率下降。在此条件下，目标碘代烯烃(3)的分离产率可达71%。

3的胺羰基化反应

研究人员考察了底物(3)与多种胺的胺羰基化反应。对于非功能化胺(a-f)，在常压CO、50 °C的DMF溶剂中，反应可在3小时内基本完全转化，获得中等至优异的产率（如4c产率达99%，4f达90%）。值得注意的是，芳香胺（苯胺，d）的反应活性显著低于脂肪胺，产率较低（23%）。对于氨基盐酸盐（氨基酸甲酯及降托品酮，g-l），则需要更剧烈的条件（40 bar CO，100 °C，THF溶剂）才能实现高转化。优化后的反应时间为5小时。在此条件下，除甲基丙氨酸酯(4h)产率为30%外，其余氨基酸酯衍生物的产率均在65%至89%之间。特别重要的是，与使用碘二茂铁进行的胺羰基化不同，该反应即使在40 bar CO压力下，也未观察到因双一氧化碳插入而形成的2-酮羧酰胺副产物，表现出高度的化学反应选择性。

结论

研究表明，活化的1,1-二取代（偕位）碘代烯烃——1-二茂铁基-1-碘乙烯，是钯催化胺羰基化反应的优异底物，能以具有合成实用价值的产率提供相应的二茂铁基丙烯酰胺。该反应对N-亲核试剂表现出高度的耐受性，使得合成新型杂合分子成为可能，例如二茂铁-氨基酸和二茂铁-托烷缀合物。与脂肪族类似物相比，1-二茂铁基-1-碘乙烯的卓越反应活性，使得这类难以通过其他方法获得的2-二茂铁基丙烯酰胺型合成砌块得以通过高度化学选择性的胺羰基化反应高效构建。此项工作由Laura Barbara Jenei、Gábor Mikle及László Kollár完成，发表于《Tetrahedron》。