[5+1] 芳基异氰酸酯与胺类反应生成3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的消除过程

《Tetrahedron》：[5+1] annulation of aryl isocyanates with amines toward 3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-ones

　　

姜东芳|杨灿|程文晓|李水媛|齐振杰

湖南工业大学生物科学与医学工程学院，中国株洲412007

摘要

我们开发了一种[5 + 1]环加成串联反应策略，用于芳基异氰酸酯和胺类化合物的反应，在温和条件下通过形成新的C–C和C–N键生成3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮衍生物。该方法具有广泛的底物适用性、较高的官能团耐受性、温和的反应条件，并且可以用于克级合成以及其他类似官能团的化合物的制备。

引言

3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮是一类六元饱和内酰胺，广泛存在于许多天然产物和具有生物活性的物质中（图1）[1]、[2]、[3]。例如，核心的二氢喹唑啉-2-酮结构存在于许多天然产物和生物活性化合物中，如PFI-1是一种强效且选择性的溴结构域及其C末端结构域的抑制剂[4]。鉴于其重要的生物学意义，近年来人们提出了多种合成3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮衍生物的有效方法。

这些方法包括使用羰基供体与o-酰基/o-氨基苯胺[5]、[6]、[7]或o-硝基苄胺[8]进行环化反应，以及o-官能化苯胺衍生物的亲核环化[9]。然而，一些较新的方法依赖于昂贵的过渡金属催化剂或有毒试剂（如硒和一氧化碳）[10]、[11]、[12]。2025年，何等人报道了一种高效的[5 + 1]环加成反应，通过顺序的N-1,4-加成/CO键断裂/分子内环化过程，利用氮杂-o-醌甲醚来合成3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮[13]。据我们所知，目前尚无文献报道使用芳基异氰酸酯作为五原子合成单元的类似反应。在此，我们报道了一种新的[5 + 1]环加成反应方法，以芳基异氰酸酯和苄胺为起始原料，避免了使用一氧化碳或硒基化合物等有毒试剂，从而高效地制备了3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮[14]。

章节摘录

结果与讨论

我们在室温下、空气气氛中、使用MeCN作为溶剂，让1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺（1a）和异氰酸苯（2a）反应12小时。令人惊讶的是，使用K₃PO₄作为碱时，获得了目标产物3-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮（3a），产率为32%（表1，条目1）。首先，多种无机碱（如Na₂CO₃、K₂CO₃、K₂HPO_{43N和吡啶）也获得了类似产物，产率在13%到59%之间。}

结论

总之，我们开发了一种温和的、无金属参与的[5 + 1]环加成反应方法，用于芳基异氰酸酯与苄胺的反应，生成3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。该反应在室温下、空气气氛中进行，能够耐受多种官能团，包括杂芳香族异氰酸酯。克级合成及后续衍生物化实验证明了该方法的实用性。机理研究支持了极性环化途径。这项工作为合成这类化合物提供了一种简洁且可持续的方法。

通用方法

所有化学品均从商业渠道购买，使用前未经处理。产物通过200–300目硅胶进行快速色谱纯化。¹H NMR和¹³C NMR谱在Bruker 400 M仪器上、以DMSO?d₆为溶剂进行测量。高分辨率质谱分析（HRMS）在Q-TOF-MS谱仪上进行。所有¹H NMR和¹³C NMR化学位移以δ值（ppm）表示，以四甲基硅烷（TMS）为内标。NMR峰的多重性标注为s = 单峰。

作者贡献声明

姜东芳：撰写、审稿与编辑、项目监督、研究实施、资金申请。杨灿：撰写、审稿与编辑、研究实施。程文晓：撰写初稿、研究实施。李水媛：撰写、审稿与编辑。齐振杰：撰写初稿、方法学设计。

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

不存在需要声明的利益冲突。

本研究得到了湖南省自然科学基金（项目编号：2023JJ60492）和国家自然科学基金（项目编号：82203235）的资助。