《Tetrahedron》：Synthesis, characterization and antifungal evaluation of benzofuran-based thiazole derivatives
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阿格涅什卡·塔费尔斯卡-卡茨马雷克（Agnieszka Tafelska-Kaczmarek）|雷娜塔·科沃杰伊斯卡（Renata Ko?odziejska）|马尔钦·克维特（Marcin Kwit）|巴托什·斯塔西亚克（Bartosz Stasiak）|帕特里夏·戈林斯卡（Pa
阿格涅什卡·塔费尔斯卡-卡茨马雷克（Agnieszka Tafelska-Kaczmarek）|雷娜塔·科沃杰伊斯卡（Renata Ko?odziejska）|马尔钦·克维特（Marcin Kwit）|巴托什·斯塔西亚克（Bartosz Stasiak）|帕特里夏·戈林斯卡（Patrycja Golińska）
波兰托伦尼古拉·哥白尼大学化学系有机化学系，加加林街7号，87-100托伦
摘要
合成并研究了一系列基于苯并呋喃的β-氨基醇及其衍生物。首先制备了α-噻唑酮，然后使用手性铑催化剂进行不对称转移氢化（ATH），获得了高产率和优异的对映选择性的目标产物（对映选择性高达99%）。所得的β-氨基醇进一步转化为新型的手性双环衍生物，包括左旋咪唑类似物以及苯并呋喃-咪唑吡啶杂化物。通过电子圆二色性（ECD）光谱确认了选定化合物的绝对构型，并通过理论计算进行了验证。生物学研究表明，N-(3-(2-羟基-2-(3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)噻唑-2(3H)-亚基)乙酰胺对马拉色菌（Malassezia furfur DSM 6170）具有显著的抗真菌作用，其最小抑制浓度（MIC）与最小杀菌浓度（MBC）均为64 μg/mL；而N-(3-(2-苯并呋喃-2-基)-2-羟基乙基)噻唑-2(3H)-亚基)乙酰胺的MIC和MBC均为128 μg/mL。
引言
杂环化合物是最大且最多样化的有机化合物群体。杂环是许多天然产物（如生物碱、维生素、抗生素、激素和除草剂）的重要组成部分[1] [2]。它们也是各种生物活性天然和合成化合物（包括药物和农用化学品）的基本骨架[3] [4] [5]。大约50%的已知有机化合物和近90%的活性药物含有杂环结构[6]。在各种杂环体系中，苯并呋喃因其生物学和药理学活性而尤为重要。苯并呋喃衍生物表现出多种强大的生物活性，包括降血糖、镇痛、抗炎、抗菌、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒和退烧作用，以及酶抑制作用[7] [8] [9] [10] [11] [12]。已有超过三十种含有苯并呋喃骨架的合成或天然药物获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准[9] [13] [14]。除了广泛的药用价值外，苯并呋喃化合物还应用于染料、化学传感器和聚合物等领域[15] [16] [17] [18]。
许多含有单环或融合苯并呋喃环与其他杂环的苯并呋喃衍生物具有显著的药理活性。例如，甲氧沙林（A）属于呋喃香豆素类有机分子，用于治疗银屑病、湿疹、白癜风和某些日光暴露引起的皮肤淋巴瘤[19]，同时它也是一种P450抑制剂（图1）。加兰他敏（B）是一种从雪花莲球茎中提取的异喹啉生物碱，用于治疗阿尔茨海默病[20]。鲁比科迪福林（C）是从中国药用植物Rubia cordifolia中分离出的细胞毒性天然产物[21]。
一大类生物活性苯并呋喃衍生物是与各种唑环杂化的化合物。例如，Manna和Agrawal开发了一系列苯并呋喃-吡唑基-萘啶类似物D，并测试了它们对多重耐药结核分枝杆菌（M. tuberculosis）的抗菌活性（图2）[22]。基于结构-活性关系研究，他们发现o-硝基取代的3-苯并呋喃-5-芳基-1-吡唑基羰基-4-氧萘啶是最有效的抗菌剂，其活性甚至超过了标准药物异烟肼，并可与利福平相媲美。此外，还合成了一组含有查尔酮、吡唑啉、异噁唑和噻嘧啶取代基的苯并呋喃-吡唑杂化物，并测试了它们的抗癌活性[23]。在所有衍生物中，含有3-吡咯-N-乙酰吡唑啉的化合物E对白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑色素瘤、卵巢癌和肾癌细胞表现出显著的抗增殖和抗癌活性。Saitoh等人描述了一系列1,3,4-噁唑衍生物的合成和评估，这些衍生物是强效且高度选择性的GSK-3β抑制剂，为阿尔茨海默病的治疗提供了有希望的方法[24]。3-芳基苯并呋喃衍生物F（对映体S）的IC50值为20 nM，选择性超过10 μM。Mohamed及其同事合成了一系列基于苯并呋喃的吡唑啉-噻唑衍生物，并测试了它们对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌及酵母的抗菌活性[25]。在所有测试的化合物中，衍生物G的抗菌活性优于对照药物环丙沙星和酮康唑，对大多数微生物均具有抑制作用。Wahab等人制备并评估了一种含有噻唑和吡唑结构的新型合成苯并呋喃衍生物的抗氧化活性[26]。化合物H在各种筛选的杂环衍生物中表现出最强的自由基清除能力，其IC50值为25 μg/mL。
已知还有许多含有苯并呋喃和唑骨架的杂化结构，它们展现出多种生物活性[12] [27]。然而，具有双重抗菌和其他生物活性的手性苯并呋喃-噻唑杂化的不对称合成仍需进一步研究。鉴于它们的广泛应用以及与我们之前关于生物活性苯并呋喃衍生物不对称合成的研究背景，我们合成了多种含有噻唑基团的手性氨基醇，评估了它们的抗菌活性，并将其用于多环苯并呋喃化合物的合成[28] [29]。
章节片段
苯并呋喃α-氨基酮的合成
我们首先合成了适当的α-氨基酮，采用先前描述的方法获得[30]。苯并呋喃α-溴酮与2-氨基噻唑缩合，得到了化合物1–4，产率非常高（73–99%）（方案1）。制备了四种不同取代的苯并呋喃衍生物：无取代基的苯并呋喃、含有7-甲基基团的苯并呋喃、含有3-甲基基团的苯并呋喃以及含有3,5-二甲基基团的苯并呋喃。随后在乙酸酐存在下进行乙酰化反应
结论
本研究通过α-噻唑酮的不对称转移氢化成功合成了一系列新的苯并呋喃β-氨基醇。所使用的催化条件能够高效地生成具有高产率和优异对映选择性的手性产物（对映选择性高达99%）。研究表明，苯并呋喃骨架内的取代基会影响还原反应的立体化学结果，空间位阻的增加会导致对映体比例略有下降
一般信息
核磁共振（NMR）光谱使用Bruker Avance III 400 MHz和700 MHz光谱仪记录（以TMS作为内标）。高效液相色谱（HPLC）分析在Shimadzu LC-10AT色谱仪上进行。光学旋转在自动偏振仪PolAAr 3000上测量，并在20°C下使用Jasco P-2000偏振仪记录。电子圆二色性（ECD）和紫外光谱在室温下使用Jasco J-810光谱仪测量，溶剂为乙腈，石英池厚度为0.1
CRediT作者贡献声明
帕特里夏·戈林斯卡（Patrycja Golińska）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，实验研究，数据管理。马尔钦·克维特（Marcin Kwit）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，实验研究，数据分析，形式分析，数据管理。巴托什·斯塔西亚克（Bartosz Stasiak）：实验研究，数据管理。阿格涅什卡·塔费尔斯卡-卡茨马雷克（Agnieszka Tafelska-Kaczmarek）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，方法学研究，实验研究，数据分析，概念化。雷娜塔·科沃杰伊斯卡（Renata Ko?odziejska）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了托伦尼古拉·哥白尼大学（“卓越计划–Debuts”项目编号：4101.00000066）的支持。
计算工作在波兹南超级计算和网络中心完成。
