(±)-8-甲氧基比科洛辛C的全合成

《Tetrahedron》：Total Synthesis of (±)-8-Methoxybicolosin C

　　

三浦由纪|奥村宏典|泷川宏里|小仓勇介

东京大学农业与生命科学研究生院应用生物化学系，日本东京文京区八尾1-1-1，邮编113-8657

摘要

首次成功全合成(±)-8-甲氧基双色菌素C，这是一种从Lespedeza bicolor的根中分离出的香叶基化pterocarpanoid化合物。通过九个步骤，从已知的碘色酮开始，总产率为21.3%。在合成后期，通过区域选择性碘化反应实现了香叶基团的区域和立体选择性引入，随后与香叶基三丁基锡烷进行Stille交叉偶联。文中还描述了使用重排策略和直接烷基化策略引入香叶基基团的失败尝试。

引言

Pterocarpanoids是一类广泛存在于豆科植物中的黄酮类化合物。这些天然产物具有苯并呋喃-苯并吡喃融合结构，展现出多种生物活性，包括抗癌、抗氧化和抗炎作用[1, 2]。含有戊二烯基的黄酮类化合物（包括pterocarpanoids）通常具有更强的生物活性，这可能是由于脂溶性戊二烯基取代基增加了膜的通透性[3]。此外，多项研究表明这类化合物能够抑制细菌神经氨酸酶，并具有抗菌和神经活性[4]。这些发现激发了人们对戊二烯基pterocarpanoids的分离、生物评价和化学合成的极大兴趣[1, 5]。

尽管受到越来越多的关注，但香叶基化的pterocarpanoids仍然研究较少。1973年，从Lespedeza homoloba中分离出了含有C10位香叶基的消旋pterocarpan lespedezin[6]，但其生物活性及进一步特性尚未被报道。随后，在1978年，van Heerden及其同事研究了豆科植物Dalbergia nitidula的树皮提取物，并分离出了十六种戊二烯基黄酮类化合物；其中，nitiducol[2]是唯一被鉴定出的香叶基pterocarpan[7]，但未对其生物活性进行评估。

2011年，Park及其同事从Lespedeza bicolor的根中分离出了双色菌素B[3]和双色菌素C[4][8]。化合物[1]和[3]显示出对细菌神经氨酸酶的显著抑制作用。最近，在2019年，Cho及其同事从同一植物来源中分离出了(–)-8-甲氧基双色菌素C[5]和(–)-2-香叶基-1-甲氧基斯佩弗林G11[6][9]。(–)-5对白血病细胞表现出明显的抗增殖活性。与大多数主要表现出抗氧化和抗炎特性的pterocarpanoids不同[1]，这种天然产物(–)-5以其抗肿瘤活性而著称，因此在pterocarpanoid家族中较为罕见。然而，其天然来源极为有限，至今尚未有全合成报道。此外，据我们所知，关于香叶基pterocarpan的合成研究也非常少，因此制备这种化合物具有挑战性。为了确保有足够的8-甲氧基双色菌素C[5]用于详细的生物研究，我们进行了(±)-5的全合成。

章节摘录

结果与讨论

我们的(±)-5合成策略如图1A所示。鉴于构建pterocarpan骨架已有大量先例[5]，我们预计可以高效地组装pterocarpan骨架，从而在多克规模上制备中间体(±)-7。我们将(±)-7视为关键中间体，在合成后期对其进行区域选择性香叶基团引入，以获得目标分子(±)-8-甲氧基双色菌素C[5]

结论

总之，我们首次从已知的碘色酮[16]全合成了香叶基化的pterocarpanoid 8-甲氧基双色菌素C[5]。关键的pterocarpan中间体(±)-7通过四个步骤高效制备完成，包括使用Suzuki–Miyaura交叉偶联将[16]与苯硼酸[9]结合引入芳基部分，随后进行酸介导的苯并呋喃形成。对pterocarpan核心的碘化处理以及与香叶基三丁基锡烷的Stille交叉偶联实现了区域和立体选择性引入

通用程序

所有反应均在N₂气氛下、无水条件下、使用干燥溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿中进行。

红外光谱使用Jasco FT/IR-4200光谱仪（ATR）测量。¹H NMR（400 MHz）和¹³C NMR（100 MHz）数据由Jeol JNM-ECS400光谱仪记录。化学位移（d）以ppm为单位表示，并以残留溶剂峰为内标（CDCl₃: d_H = 7.26, d_C = 77.0, DMSO-d6: d_H = 2.50, d_C = 39.5）。高分辨质谱（HRMS）由AB SCIEX TripleTOF 5600记录

CRediT作者贡献声明

泷川宏里：撰写 – 审稿与编辑，验证，监督。奥村宏典：撰写 – 审稿与编辑，验证，数据管理。小仓勇介：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，监督，项目管理，方法学研究，资金获取。三浦由纪：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，方法学研究，实验设计，数据管理

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在准备本工作时，作者使用了Chat Generative Pre-Trained Transformer（ChatGPT；OpenAI，美国加利福尼亚州旧金山）来提高内容的可读性和语言表达能力，帮助构建和整理内容。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对出版物的内容负全责。

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