使用Immersed Boundary 2D方法，在代表性的血管几何结构中模拟与动脉粥样硬化相关的血栓演变过程

《Thrombosis Research》：Simulation of atherosclerosis-related thrombus evolution in representative vascular geometries using Immersed Boundary 2D

　　

王一轩|魏书涛|王建坤|崔家豪|王晓玲

北京科技大学机械工程学院，北京，100083，中国

摘要

动脉粥样硬化相关血管区域的血栓形成受到复杂且空间变化的血流动力学条件的影响。虽然低剪切应力和血流再循环已被广泛认为与血栓风险增加有关，但几何形状引起的血流动力学特征如何转化为不同的血栓演变结果，其机制仍不甚明了，部分原因是缺乏经过定量验证的闭环模型。在这项研究中，我们开发了一个二维流固耦合框架，解决了血栓生长与周围流场之间的双向耦合问题，作为用于比较分析的机制导向计算模型。基于IB2d（浸没边界2D）框架，在三种代表性血管几何形状（直线型、弯曲型和分叉型血管）中实施了两阶段模拟策略。在第一阶段，抑制血栓形成以获得无血栓的基线流场，并据此构建一个依赖于几何形状的风险评分，以预先评估血栓形成的易感性。在第二阶段，激活血栓形成，系统地模拟血栓演变，提取关键表型指标，并通过参数控制构建脱落临界相图。结果表明，在相同的入口条件下，分叉型血管倾向于更早出现血栓形成，并且更容易迅速积累导致阻塞，而直线型和弯曲型血管在达到临界生长规模后更倾向于发生脱落。所得到的相图进一步明确了参数空间内血栓演变的不同表型区域，并定义了它们的临界边界，从而实现了基于机制的比较分析和关键条件的表征。

引言

动脉粥样硬化是大多数心血管疾病和中风的病理基础[1]、[2]、[3]。血小板积极参与炎症性白细胞与血管壁之间的相互作用，从而促进动脉粥样硬化斑块的发展和进展[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。动脉粥样硬化不仅仅是一种慢性管腔狭窄的表现，而是一个长期的动态过程，其特征是明显的时空异质性。其临床严重性主要源于斑块破裂或侵蚀引发的急性动脉血栓形成[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]，如图1所示。此外，在血流诱导的剪切力作用下，血栓的部分可能会从血管壁脱落并栓塞到脑部或冠状动脉循环中，可能导致中风或心肌梗死[15]、[16]、[17]。

目前对动脉粥样硬化引起的血栓演变的理解主要依赖于体外微流控实验、动物模型和纵向临床影像随访[18]、[19]、[20]、[21]。这些方法在空间分辨率、可观测变量的维度以及连续时间覆盖范围上存在固有的局限性，难以同时以准连续的方式捕捉血小板、血流和血管壁之间的双向耦合动态[22]、[23]。因此，开发能够解析局部流动扰动、血小板聚集生长和血管几何形状综合效应的计算模型，对于阐明血栓形成条件、表型和演变路径至关重要。

迄今为止，许多研究已经建立了几种代表性的建模策略。Rezaeimoghaddam M.等人[24]开发了一个基于连续介质的血栓形成和生长模型，描述了在流动和扩散作用下的凝血因子和血小板的传输、表面反应和沉积过程，并将其扩展到血管管道情况，证明了血栓形态和生长受到局部血流动力学条件、升高的剪切应力以及剪切诱导的激活和聚集动力学的共同调节。Blum C.等人[25]提出了一个面向风险预测的CFD（计算流体动力学）模型，用于工程应用，简化了血小板激活和沉积过程，从而在复杂几何形状中快速定位高风险区域，平衡了计算效率和工程适用性。Wang Y.等人[26]采用了一个“多组分混合物”框架，针对特定病理情况，将血液视为流体和血栓固体相的耦合系统，并使用对流-反应-扩散方程结合CFD模拟来描述凝血级联和血小板活性，这些模拟是在受损的直线型血管和患者特定的解剖情况下进行的。Ham D. H.等人在圆形横截面微流控芯片中可视化了真实的血栓，并将其三维重建，随后应用两相流模型计算血栓表面的剪切应力和血浆体积分数分布，发现过高的剪切应力通过增加表面阻力抑制了血栓生长，而低剪切区域则更有利于血栓的持续扩展。Bannoud M. A.等人[28]提出了一种将机器学习与血栓形成机制模型相结合的研究范式，指出大多数现有研究依赖于虚拟患者数据、简化的几何形状和固定的动力学参数，这使得从血流-血栓动态到临床决策的闭环难以建立——从而突出了未来研究的关键挑战。

总体而言，这些研究从生化、传输和工程风险评估的角度推进了对血栓形成的理解。然而，在许多现有模型中，几何效应常常与血栓生长本身引起的流动扰动混为一谈，难以解决血管几何形状是否在血栓形成之前就预先决定了血栓风险这一上游因果问题。此外，许多研究要么仅关注复杂几何形状中的风险定位，要么难以在血流动力学指标和随后的血栓演变结果之间建立闭环对应关系。在统一的参数空间内很少提供明确的表型划分和临界边界，而且许多模型基于理想化的直线型血管，限制了它们解释不同局部拓扑配置下表型差异的能力。

为了解决这些限制，我们提出了一个用于动脉粥样硬化血栓形成的二维双向流固耦合建模和分析框架。基于Peskin最初引入的浸没边界方法[29]，我们使用开源的IB2d实现来高效构建二维流固耦合模拟[30]。在这个框架中，血小板被离散化为弹性结构元素，它们的粘附、聚集和破裂通过局部机械响应和邻域相互作用来表示。血栓生长引起的流动扰动在同一数值系统中进行模拟，而受扰动的流场反过来通过自我强化的动态过程调节沉积和聚集体的扩展。我们进一步提出了一个基于无血栓基线流场指标的几何形状风险评分，并验证了其与随后血栓表型的一致性。构建了临界相图来量化脱落事件及其阈值条件。这种方法建立了从几何形状诱导的风险暴露到表型划分和耦合动态下的临界条件的机制闭环，为研究动脉粥样硬化血栓的起始和演变提供了一个计算上可行且可比较的工具。因此，本研究中考虑的三种几何形状应被视为为了捕捉不同拓扑流动特征而选择的代表性原型，而不是对血管系统完整几何复杂性的详尽描述。

在本研究中，模型的目的不是再现特定患者的三维血流动力学，而是建立一个计算上可行的机制框架，用于跨代表性血管拓扑的比较分析。2D IB2d设置使得在完全耦合的血栓-流动相互作用下进行系统参数扫描和相图构建成为可能，这在3D中将成本大大增加。因此，当前模型应被视为一个机制导向和假设生成的框架，而不是一个特定于患者的预测工具。

章节片段

IB2d方法的计算公式化和实现

在这项研究中，使用二维浸没边界框架（IB2d）构建了一个简化但动态耦合的血栓-流动相互作用模型。二维公式化旨在捕捉血管几何形状、基线流结构和血栓演变之间的基本耦合机制，同时保持计算效率并允许在多种几何形状之间进行系统参数比较。

浸没边界（IB）方法提供了一个直观的

基线（无血栓）血流动力学揭示了依赖于几何形状的风险

为了定量评估血管几何形状对局部血流动力学的内在影响，在IB2d框架内对三种代表性血管配置（直线型、弯曲型和分叉型血管）进行了模拟。首先进行了无血栓的基线模拟，以建立一个可量化的风险评分指标，该指标能够捕捉由几何形状引起的先验血流动力学风险暴露。

在这个基线阶段，血小板的激活、粘附和聚集机制被

结论

本研究基于IB2d框架开发了一个二维双向耦合的流固耦合血栓模型，并将其应用于三种代表性血管几何形状：直线型、弯曲型和分叉型血管。结果表明，血管几何形状通过在血栓形成之前塑造不同的基线血流动力学环境来预先决定血栓风险。由壁面剪切应力和涡度构建的复合风险评分提供了一致的先验

CRediT作者贡献声明

王一轩：撰写——原始草稿、可视化、验证、调查、数据整理。魏书涛：概念化、调查、验证。王建坤：撰写——审阅与编辑、验证、监督、概念化。崔家豪：资源获取、项目管理。王晓玲：撰写——审阅与编辑、资金获取。

出版同意

所有作者均批准了手稿和本次提交。本手稿描述了原创工作，尚未在其他期刊上发表。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

本工作得到了中国国家自然科学基金的资助（12372321 和 11972074）。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。