《Thrombosis Research》：The safety of direct oral anticoagulants use during lactation: A systematic review
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研究人员针对直接口服抗凝药(Direct Oral Anticoagulants, DOACs)因缺乏乳汁转运及婴儿影响数据而在哺乳期通常不被推荐使用的现状，依据PRISMA指南开展系统评价，检索截至2025年6月的PubMed、Cochrane及Embase
研究人员针对直接口服抗凝药(Direct Oral Anticoagulants, DOACs)因缺乏乳汁转运及婴儿影响数据而在哺乳期通常不被推荐使用的现状，依据PRISMA指南开展系统评价，检索截至2025年6月的PubMed、Cochrane及Embase数据库并进行描述性综合分析。结果显示，在初筛的301篇文献中最终纳入5项研究，共涉及12名哺乳期女性及3名母乳喂养婴儿。阿哌沙班(apixaban)的相对婴儿剂量(Relative Infant Dose, RID)分别为18%与12.78%，乳汁/血浆比(milk-to-plasma ratio, M:P)达2.61；利伐沙班(rivaroxaban)可进入乳汁，但RID均低于10%，婴儿服药后2小时血浆浓度低于定量下限；达比加群(dabigatran)对新生儿凝血酶时间(thrombin time, TT)、凝血因子IIa(FIIa)及血浆Clauss纤维蛋白原水平无显著影响。研究人员指出，现有证据极为有限且确定性低，无法就DOACs在哺乳期的安全性或临床应用得出确切结论。
本研究发表于《Thrombosis Research》，旨在解决产后静脉血栓栓塞(Venous Thromboembolism, VTE)高风险人群在哺乳期抗凝治疗的临床困境。妊娠及产褥期VTE风险较同龄非孕女性升高5至35倍，其中肺栓塞(Pulmonary Embolism, PE)是孕产妇死亡的主要原因之一。虽然低分子肝素(Low-Molecular-Weight Heparin, LMWH)和维生素K拮抗剂(Vitamin K Antagonists, VKAs)被证实与哺乳兼容，但直接口服抗凝药(DOACs)因缺乏乳汁转运数据而被限制使用。DOACs包含直接凝血酶抑制剂达比加群(dabigatran)及Xa因子抑制剂阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)等，其无需常规实验室监测、起效快、药物相互作用少、给药剂量固定及半衰期短等优势使其成为非孕成人VTE的一线治疗，但在哺乳期的安全性尚未明确，这对需要抗凝治疗的哺乳女性构成重大挑战。
研究人员采用的关键技术方法包括：遵循PRISMA指南，在PROSPERO平台前瞻性注册研究方案(CRD420261285510)；系统检索PubMed、Cochrane及Embase数据库至2025年6月，检索词涵盖所有DOACs通用名及哺乳期相关术语；由两名研究者独立完成文献筛选与数据提取，提取变量包括药物乳汁浓度、相对婴儿剂量(RID)及乳汁/血浆比(M:P)；使用ROBINS-I工具评估非随机研究的偏倚风险；由于样本量极小且方法学异质性显著，未进行Meta分析，仅开展叙述性综合与描述性统计分析。
研究结果如下：
3.1 研究筛选与基线特征
初筛301篇引文，经去重及全文评估后纳入5项研究（2个病例系列、3项前瞻性药代动力学研究），共12名哺乳期女性和3名母乳喂养婴儿。研究药物包括阿哌沙班(5 mg每日两次)、利伐沙班(15 mg每日一次/两次或20 mg单次/每日一次)及达比加群酯(220 mg单次)。多数研究中女性在采样期间暂停哺乳，仅日本病例系列持续哺乳并对婴儿进行3个月随访。
3.2 纳入研究概览
Datta等报道3名阿哌沙班用药女性的乳汁药物转运；Yamashita等测定2名利伐沙班用药女性的母体血浆、乳汁及婴儿血浆浓度；Zhao等在4名女性中验证标准剂量下DOACs的低乳汁渗透率；Ayuk等(DALMATION试验)评估单次达比加群酯给药后的乳汁浓度及对新生儿凝血参数的潜在影响；Muysson等分析两种利伐沙班剂量的乳汁浓度-时间曲线并计算RID。
3.3 阿哌沙班(因子Xa抑制剂)
两项研究分别报告RID为18%（范围14-21%）及12.78%，M:P比为2.61，提示该药向乳汁的转运率较高。
3.4 利伐沙班(因子Xa抑制剂)
三项研究显示RID介于1%-5%之间，均低于10%。Yamashita等研究中婴儿血浆浓度低于定量下限(2.5 ng/mL)，且3个月随访显示婴儿生长发育正常且无出血事件。
3.5 达比加群(直接凝血酶抑制剂)
M:P AUC比值分别为0.02和0.1。估计的新生儿血浆浓度远低于影响凝血功能的相关阈值，且≤5.0 ng/mL的药物浓度对新生儿TT、FIIa及Clauss纤维蛋白原水平无显著影响。
3.6 纳入研究的质量评估
依据ROBINS-I工具，所有研究均存在关键偏倚风险，主要源于未控制混杂因素及缺乏对照组，同时因样本量极小、便利抽样及缺乏预设方案导致严重的选择偏倚和选择性报告偏倚。
在讨论部分，研究人员指出阿哌沙班是唯一RID超过10%阈值的DOAC，而利伐沙班和达比加群的暴露量通常处于被认为安全的范围内，但这一判断受限于现有证据的极低确定性。阿哌沙班的高M:P比与其作为乳腺癌耐药蛋白(Breast Cancer Resistance Protein, BCRP; ABCG2)底物有关，该转运体可将药物从血浆主动分泌入乳汁；利伐沙班的低暴露则归因于其与P-糖蛋白(P-glycoprotein)及ABCG2的相互作用及其较高的血浆蛋白结合率。尽管利伐沙班和达比加群的计算暴露量远低于儿科治疗剂量及影响凝血的浓度，但由于现有研究多为单剂量或非稳态设计，且RID计算依赖假设的婴儿摄乳量，因此不能作为临床安全性证据。与拥有数十年安全数据的UFH、LMWH及VKAs相比，DOACs的哺乳期安全性证据严重不足。研究人员强调，现有数据样本量极小、方法学异质性极高、缺乏婴儿临床结局随访，且多数研究在暂停哺乳状态下采样，无法反映真实世界暴露情况。
结论部分明确指出，当前关于DOACs在人类乳汁中转运的证据极为有限且确定性极低，不足以支持或反驳任何DOAC在哺乳期的安全性。临床决策不应依赖于现有证据，未观察到损害并不代表其安全。在获得方法学严谨的高质量研究数据之前，应继续使用已证实安全的抗凝药物作为哺乳期女性的首选治疗。
