《The Journal of Organic Chemistry》：Verdazyl Radical Organocatalysis Overcomes Chain-Propagation Limitations in Borylation of Arenediazonium Salts
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研究人员报道了一种由空气稳定、氮中心持久性自由基1,3,5-三苯基verdazyl（TPV）介导的芳基重氮盐有机催化硼化反应。尽管该转化已有先例，但其潜在的链转移机制相关的局限性长期被忽视。研究表明，TPV作为一种高效氧化还原催化剂，能够竞争过快的自由基链传递
研究人员报道了一种由空气稳定、氮中心持久性自由基1,3,5-三苯基verdazyl（TPV）介导的芳基重氮盐有机催化硼化反应。尽管该转化已有先例，但其潜在的链转移机制相关的局限性长期被忽视。研究表明，TPV作为一种高效氧化还原催化剂，能够竞争过快的自由基链传递步骤，同时实现催化性链修复，从而缓解限制纯链驱动反应的抑制与链终止过程。与常见有机电子给体的对比研究揭示了富电子verdazyl自由基的独特效能，其与易发生自抑制的传统有机电子给体形成鲜明对比。密度泛函理论（DFT）与Marcus理论计算表明，TPV催化路径中的电子转移活化能更低，尤其对于具有挑战性的富电子芳基重氮盐底物。该反应在温和条件下进行，无需可见光或机械氧化还原介体，具有广泛的官能团兼容性，可实现含苯胺药物分子的后期硼化以及芳基硼酸酯的一锅串联应用。
该研究发表于《The Journal of Organic Chemistry》，针对芳基硼酸衍生物在交叉偶联反应中的核心地位与传统制备方法存在的局限展开。传统极性路径依赖有机锂、镁试剂，对官能团耐受性差；过渡金属催化C–X与C–H硼化受限于贵金属残留与成本；自由基C–B键形成虽为新兴可持续路线，但经典的Wang-Sandmeyer型芳基重氮盐硼化反应依赖自由基链传递机制，存在链终止、自抑制及底物适用范围受限等问题，尤其对富电子芳基重氮盐效率低下，且多数现有方法需加热、光照或机械化学刺激，增加了操作复杂度与安全风险。
研究人员开发了以1,3,5-三苯基verdazyl（TPV）为有机催化剂的室温硼化体系。TPV是一种氮中心持久性自由基，具有比氮氧自由基与二茂铁更强的还原能力。实验表明，TPV通过单电子转移（SET）还原芳基重氮盐生成芳基自由基，同时其氧化产物verdazylium阳离子可被硼基自由基阴离子还原再生，形成闭环催化循环；该过程能有效竞争传统链传递路径，并通过催化链修复缓解链终止。DFT与Marcus理论计算证实，TPV催化路径的电子转移活化能比传统链转移低4.7 kcal/mol，且反应放热多6.6 kcal/mol，尤其适配富电子底物。该方法无需光、热或过渡金属，兼容卤素、羧基、三氟甲基、硝基等多样官能团，实现了氨基谷氨酸乙酯、苯佐卡因等药物分子的后期硼化，并可串联Suzuki-Miyaura偶联、Petasis反应，以及适配大位阻二硼试剂B2Epin2以提升产率。
关键技术方法包括：采用核磁共振（NMR）监测反应进程与产率；通过竞争实验比较TPV与TEMPO、TTF、TDAE等有机电子给体的性能差异；结合质谱分析检测自由基捕获副产物；利用DFT与Marcus理论计算电子转移能垒与非共价相互作用；开展克级规模合成与一锅串联反应验证实用性。
结果与讨论
底物普适性研究：在优化条件（5 mol% TPV，NaHCO3为碱，乙腈为溶剂，25°C）下，芳基重氮盐四氟硼酸盐底物范围广泛。吸电子取代（氟、氯、溴、碘、羧酸酯、三氟甲基、硝基、氰基、酮）与部分给电子取代（甲氧基、二甲氨基）均能以良好至优异产率得到芳基频哪醇硼酸酯；药物衍生底物如氨基谷氨酸乙酯、苯佐卡因硼化产率达中等至良好水平；TPV负载量可降至2 mol%而不影响克级合成产率；大位阻二硼试剂B2Epin2可提升不稳定底物（如苯基重氮盐）的分离产率至60%，优于传统B2Pin2的36%。
机理研究
竞争实验显示，TPV对不同氧化还原电位芳基重氮盐的还原选择性不同于TEMPO、TTF、TDAE等传统电子给体，表明其参与的是催化循环而非单纯链引发。质谱未检测到TPV与芳基自由基的耦合产物，但观察到verdazyl芳环的芳基化修饰，该副产物不影响催化周转。独立合成的verdazylium四氟硼酸盐可替代TPV获得相当产率，证实原位再生机制；吡啶配体存在下，B2Pin2可将verdazylium还原为TPV，验证闭环可行性。DFT计算揭示，硼基自由基阴离子向verdazylium的电子转移后形成“后SET复合物”，通过C–H···O氢键（2.89 ?）与B–N接触（1.63 ?）等非共价相互作用稳定，大幅降低活化能；该复合物自旋密度主要定域于verdazyl部分，而传统链转移路径无此类稳定作用。据此将有机电子给体分为三类：弱还原剂（TEMPO、TTF）易自抑制；超电子给体（TDAE、钴茂）仅作链引发剂；TPV兼具快速还原能力与链修复功能，避免自抑制。
结论
研究人员首次将1963年Kuhn发现的verdazyl自由基应用于有机催化硼化，突破了传统链驱动反应的效率瓶颈。该方法以空气稳定TPV为催化剂，室温下实现芳基重氮盐的高效硼化，无需外源刺激与过渡金属，兼容生物活性分子后期修饰与一锅串联转化。机理研究阐明TPV通过非共价相互作用稳定关键中间体，降低电子转移能垒，实现催化链修复。该策略为调控高活性自由基链反应提供了新范式，拓展了持久性自由基在有机合成中的应用边界，对药物化学与材料合成具有重要意义。
