《The Journal of Organic Chemistry》：Photoisomerization of Isatogens to Benzoxazin-4-ones
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研究人员开发了一种温和的光诱导异构化方法，实现靛红氧化物（isatogens）向苯并恶嗪-4-酮（benzoxazin-4-ones）的转化。在370 nm光照条件下，无需外加光催化剂即可高效实现多种2-芳基及2-烷基取代靛红氧化物的骨架重组，目标产物收率良好
研究人员开发了一种温和的光诱导异构化方法，实现靛红氧化物（isatogens）向苯并恶嗪-4-酮（benzoxazin-4-ones）的转化。在370 nm光照条件下，无需外加光催化剂即可高效实现多种2-芳基及2-烷基取代靛红氧化物的骨架重组，目标产物收率良好至优异。该反应可兼容杂芳基及张力烷基等多种取代模式，且易于放大制备。机理实验表明反应经由激发态途径，加入催化量2-吡啶甲酸（2-picolinic acid）可提高结果的可重复性。对于硝基取代底物，则观察到独特反应路径，生成甲苯衍生加合物。上述结果证明，在操作简便的条件下，靛红氧化物可作为构建苯并恶嗪酮骨架的多功能光化学前体。
本研究由泰国朱拉隆功大学药物化学实验室团队完成，相关成果发表于《The Journal of Organic Chemistry》。苯并恶嗪-4-酮是一类具有重要生物活性的杂环化合物，其衍生物西替利司他（cetilistat）已作为胰脂肪酶抑制剂用于肥胖症治疗，另有类似物被报道具有抗HSV-1蛋白酶活性及对P388白血病细胞的细胞毒性。尽管已有钯催化羰基化环化、铜促进氮杂Wittig反应等方法用于该类分子合成，但这些传统路线常依赖过渡金属催化及苛刻反应条件。另一方面，硝酮类化合物（nitrones）的光化学行为已被广泛研究，其经氧杂吖丙啶（oxaziridines）中间体重排的反应机制较为成熟，而结构相关的靛红氧化物在光化学转化中却缺乏系统性探索。早期Eckroth等人的研究虽实现了靛红氧化物的光异构化，但需使用高强度汞灯，且底物范围与机制细节均不明确，限制了该反应的合成应用。为此，研究人员开展了温和条件下的靛红氧化物光异构化反应研究，旨在发展一种操作简便、底物适用范围广且机制清晰的苯并恶嗪-4-酮合成新方法。
研究人员采用了条件优化、底物拓展、机理验证及合成应用演示的系统研究策略。首先以2-苯基靛红氧化物为标准底物，系统考察了光源波长、溶剂种类、添加剂种类与用量、反应物浓度及光照距离等参数，通过单变量控制实验筛选出最优反应条件。随后在最优条件下测试了含不同取代基（包括卤素、烷氧基、硝基、烷基等）的靛红氧化物底物，评估反应的区域选择性与官能团兼容性。为阐明反应机制，研究人员设计了自由基捕获、气氛控制、三重态淬灭及溶剂捕获等一系列对照实验，并结合紫外-可见吸收光谱分析推断反应历程。最后，通过克级规模制备及产物衍生化实验，验证了该方法在有机合成中的实际应用价值。
在反应优化部分，研究人员发现370 nm LED光源在甲苯溶剂中可获得最佳效果，光照距离缩短至2 cm可将反应时间由16小时缩短至10小时，收率提升至94%。添加5 mol% 2-吡啶甲酸可在不显著影响收率的前提下提高反应重现性，而其他酸添加剂效果均不及2-吡啶甲酸。长波长光照（440 nm及以上）则导致反应效率显著下降。
在底物普适性研究中，研究人员系统考察了苯环上不同位置取代基的影响。结果表明，6位取代底物普遍比5位取代底物反应更高效，如6-甲氧基取代底物在乙腈中收率达92%，而相应5-取代类似物仅28%。吸电子硝基取代会显著降低反应效率，且6-硝基取代底物在甲苯溶剂中意外生成双苄基化加合物，其结构经X射线单晶衍射确证。对于C2位取代基，芳基取代底物普遍表现良好，但强吸电子的4-硝基苯基取代底物收率仅为13%，烷基取代底物收率亦偏低，而环丙基取代底物则可顺利反应，收率达56%。
机理研究部分，自由基捕获剂TEMPO或BHT的加入未明显抑制反应，且在氩气或氧气氛围下反应效率相近，排除了长寿命自由基链式机制。加入三重态淬灭剂2,5-二甲基-2,4-己二烯后收率大幅下降，表明反应涉及三重激发态。在乙醇溶剂中检测到痕量酯类副产物，且该副产物并非由产物苯并恶嗪-4-酮醇解产生，支持反应过程中存在可被亲核试剂捕获的烯酮-亚胺型中间体。基于上述证据，研究人员提出反应经由短寿命激发态分子内重排机制：靛红氧化物吸收370 nm光子后跃迁至单重激发态，经系间窜越（intersystem crossing, ISC）至三重态，随后发生骨架重排生成烯酮-亚胺中间体，最终经分子内环化得到苯并恶嗪-4-酮产物。
在合成应用展示中，研究人员将标准底物的反应规模扩大至2.24 mmol，仍保持90%的高收率。所得苯并恶嗪-4-酮可经对甲氧基苯基格氏试剂加成及碱性水解，转化为关键合成砌块2-氨基苯酮，该结构单元可用于(±)-yaequinolone A2的全合成。此外，含药物活性骨架的硝基取代靛红氧化物也可经该反应转化为相应苯并恶嗪-4-酮，证明了方法的合成实用性。
讨论与结论部分指出，本研究发展的光异构化方法克服了早期研究对高强度汞灯的依赖，在无外源光催化剂条件下即可实现靛红氧化物向苯并恶嗪-4-酮的高效转化。反应机制不同于传统自由基路径，而是涉及短寿命激发态的分子内重排过程，这一发现丰富了硝酮类化合物的光化学研究内涵。该工作不仅为苯并恶嗪-4-酮类生物活性分子的制备提供了新思路，也为杂环化合物的光化学骨架编辑提供了新的策略。
