通过五氟吡啶（PFP）介导的程序合成N-取代羟肟酸（HA）

《The Journal of Organic Chemistry》：Synthesis of N?Substituted Hydroxamic Acids through a Pentafluoropyridine-Mediated Procedure

　　

鉴于工业界和药物候选化合物中对羟肟酸（Hydroxamic Acid, HA）衍生物的兴趣日益增加，需要具备稳健且易于操作的合成程序。在此报告中，研究人员展示了利用原位羧酸（Carboxylic Acid, CA）活化技术，以优异的产率生成苯甲酰（Benzoyl, Bz）保护的N-取代HA。此外，研究人员提出了一种一锅法三步程序，可直接从母体CA生成未保护的类似物，无需额外的纯化或中间体分离。

论文解读：通过五氟吡啶介导的程序合成N-取代羟肟酸

研究背景与意义

羟肟酸（Hydroxamic Acid, HA）衍生物因其独特的化学性质（如pK_a～9以及顺/反异构现象）和能够与金属（特别是铁离子）发生强螯合作用的能力，在天然产物、合成药物化合物（如伏立诺他vorinostat、巴马司他batimastat）以及FDA批准的药物地拉罗司（Desferrioximine B）等领域有着广泛应用。尽管HA的应用在不断扩展，但从合成化学的角度而言，引入该官能团仍然具有挑战性，目前缺乏快速、模块化且灵活的方法。传统的合成途径通常需要使用预制的活化羧酸（Carboxylic Acid, CA）等价物，涉及耗时的纯化程序，或与下游转化不兼容。此外，当试图从羟胺合成N-取代HA时，N-取代基的性质会显著影响酰化或酯化的选择性，导致复杂的产物混合物。HA暴露于后期修饰时，还可能与作为反应物或催化剂的金属发生不必要的螯合，使得纯化和产物分离变得繁琐且困难。虽然已探索使用保护羟?胺（如苄基Bn、叔丁基二甲基甲硅烷基TBS醚）的策略，但这些方法往往需要氢化、三氟乙酸或四丁基氟化铵等苛刻的去保护条件。苯甲酰（Benzoyl, Bz）保护虽有报道，但直接使用CA作为起始原料的例子寥寥无几。基于此，Daniel E. Bonn、Toby J. Blundell、Matthew Jenner及William D. G. Brittain等研究人员来自英国杜伦大学（Department of Chemistry, Durham University）开展了本研究，旨在开发一种可靠、模块化且灵活的策略，利用活化、偶联、去保护序列来合成N-取代HA。该研究发表于《The Journal of Organic Chemistry》。

主要关键技术方法

研究人员主要采用了五氟吡啶（Pentafluoropyridine, PFP）介导的羧酸（CA）原位活化生成酰氟的中间体策略。关键技术包括：1. 基于PFP在温和条件下生成酰氟的一锅法或两步法偶联技术；2. 使用苯甲酰（Bz）作为羟胺氮原子上羟基的保护基（PG），并在碱性条件下（氨/甲醇或NaOH水溶液）进行去保护；3. 底物普适性筛选，涵盖了不同电子效应（供电子、吸电子）的苯甲酸、杂芳酸、伯烷基酸、仲烷基酸以及药物相关酸（如布洛芬、萘普生）；4. 考察不同N-取代基（甲基、乙基、苄基、异丙基、叔丁基）的羟胺兼容性；5. 一锅法连续耦合/去保护操作及与铜催化的叠氮-炔烃环加成（CuAAC）反应的兼容性测试；6. 多步一锅法合成药物类似物（伏立诺他类似物）。

研究结果

Introduction（引言）

研究人员在引言中阐述了HA的重要性及现有合成方法的局限性，指出现有保护基策略（Bn, TBS）去保护条件苛刻，而Bz保护基有望在碱性条件下轻松脱除并提供广泛的CA活化兼容性。基于课题组对氟化活化中间体的兴趣，研究人员假设使用PFP生成酰氟的方法可能有助于HA的制备，从而提出了利用活化、偶联、去保护序列合成N-取代HA的策略。

Results and Discussion（结果与讨论）

优化实验：研究人员以商用N-甲基羟胺盐酸盐衍生的Bz保护羟胺（3a）和CA（1a）为模型底物，优化了酰氟形成、亲核取代的一锅反应。通过对碱（如K₂CO₃、TEA、DIPEA、吡啶）、溶剂（如MeCN、DCM、THF、1,4-二氧六环、DMF、甲苯）及试剂当量和活化时间的筛选，确定了最优条件：1.5当量1a、PFP和DIPEA，MeCN为溶剂，活化4小时后加入3a。在此条件下，0.3 mmol规模产率为64%，放大至1 mmol规模时，分离产率显著提高至89%。

底物范围（Protected-HAs）：为了确认保护基（PG）的必要性，研究人员尝试无PG的直接反应，结果得到30%的目标产物4a和20%的酯副产物5a，证实无PG会导致不可控的酰胺化和酯化，因此PG策略对于选择性产物形成至关重要。随后研究了多种CA的底物范围：含有供电子（4f, 4h）和吸电子（4b-e）取代基的苯甲酸、杂芳酸（4k）、伯烷基酸（4g）、仲烷基酸（4i）均兼容，缺电子CA通过延长活化时间（24小时）可提高7-24%的产率。药物相关的CA（布洛芬4l、萘普生4m）产率大于77%。化合物4h在甲醇氨或NaOH水溶液中均能顺利脱保护得到免费HA 5c。

羟胺底物范围：研究人员改变了羟胺氮上的取代基，发现甲基（4n）、乙基（4o）、羟乙基（4p）和苄基（4r）均与该方法论兼容。更具空间位阻的取代基（如异丙基4r）产率较低（7%），加热至120 °C活化后可增至56%；而叔丁基取代的羟胺（4q）因空间位阻过大未能反应。此外，将OBz改为OMe可直通合成Weinreb酰胺（4s-4aa），表明该方法通过选择羟胺起始原料的羟基层取代基，可模块化地获得HA和其他羟基化酰胺。

一锅法及去保护、应用：研究人员进一步探究了一锅法连续偶联/去保护策略以避免中间体纯化。在1a优化偶联完成后，直接向反应混合物中加入碱水溶液，室温搅拌过夜，经酸碱萃取后以76%产率分离得到HA 5a，无需层析，避免了HA与痕量金属（如硅胶中的金属）螯合导致的产率下降。该步骤应用于合成一系列化合物（5a-5g），得到完全脱保护的N-取代HA，产率高达93%。研究人员还提出了连续偶联-脱保护反应的机理：羧酸根攻击PFP形成Meisenheimer中间体， collapse生成氟离子攻击活化的酯中间体，进而通过加成-消除生成最终产物，并产生高氟代芳香副产物2,3,5,6-四氟吡啶-4-醇盐（TFPO），该副产物可在NaHCO₃洗涤的水相中去除或回收。

HA的螯合性质可能会影响过渡金属催化过程。研究人员以铜催化的叠氮-炔烃环加成（CuAAC）为模型反应，发现含有Bz保护HA结构的末端炔烃（4j）能以71%产率得到三唑（7），随后可脱保护得到8；而使用游离HA（5h）作为炔烃组分时，仅观察到微量三唑（8），推测是由于活性铜物种发生了不必要的螯合。

最后，研究人员展示了一锅多步合成药物相关HA化合物：从商用酸酐9出发，依次进行开环、酰氟生成、与羟胺3a偶联，三步一锅法以39%的产率分离得到保护的伏立诺他类似物（DMF为溶剂）。

Conclusions（结论）

研究人员总结道，他们开发了一种直接从CA合成保护及未保护N-取代HA类似物的程序。利用原位生成的酰氟活性中间体，可与保护羟胺方便地反应，生成广泛的含OBz材料。通过在反应混合物中顺序加入碱去除PG，可通过简单的酸碱萃取干净地分离HA。PG策略的应用评估表明，在利用金属的后期功能化案例中，该策略有助于提高产率并防止催化过程终止。此外，研究人员展示了从商用起始原料一锅法合成药物相关药物类似物。该方法证明了HA合成可以直接从CA出发，以模块化、稳健和高产的方式进行。