难治性抑郁症（TRD）是一个临床挑战。当初始抗抑郁药无效时，指南推荐两种主要的药物策略：更换另一种抗抑郁药或通过添加额外的药物来增强治疗方案。 参考文献：Cleare, Pariante, Young, Anderson, Christmas 和 Cowen1 尽管TRD通常被定义为对两种适当抗抑郁药单药治疗无反应， 参考文献：Cleare, Pariante, Young, Anderson, Christmas 和 Cowen1 即使在单次抗抑郁药试验后，药物联合治疗也可能比更换药物更具优势。 参考文献：Mohamed, Johnson, Chen, Hicks, Davis 和 Yoon2 虽然抗抑郁药联合治疗策略（例如将米氮平与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联合使用）在实践中很常见，但指南通常优先考虑使用锂盐、喹硫平、阿立哌唑以及越来越多的（es）氯胺酮（氯胺酮在英国有鼻喷剂许可，但外消旋氯胺酮广泛用于静脉注射（或其他途径）并且在一些其他国家也有许可）。 参考文献：Taylor, Marwood, Oprea, DeAngel, Mather 和 Valentini3
即使在症状缓解后，残留的抑郁症状、症状波动和频繁复发仍然很常见，这通常需要长期治疗。 参考文献：Cleare, Pariante, Young, Anderson, Christmas 和 Cowen1 相反，由于缺乏具有足够样本量的长期数据，迄今为止的治疗指南主要依赖于短期试验（通常为6-12周）。
现在已有三项这样的长期研究发表（表1）；这些研究表明，使用氯胺酮、喹硫平和普拉克索进行联合治疗可以带来持续的疗效。
难治性抑郁症（TRD）的长期随机对照试验
TRD：难治性抑郁症；LQD：锂盐与喹硫平在抑郁症治疗中的比较；UK NIHR：英国国家卫生与护理研究所（政府卫生研究资助机构）；J&J：强生公司的Janssen-Cilag国际部门。
锂盐与喹硫平在抑郁症治疗中的比较（LQD） 参考文献：Cleare, Gaffney, Goldsmith, Zenasni, Yaziji 和 Jin4 是一项基于英国的实用随机对照试验（RCT），结果显示喹硫平在大多数（但不是所有）结局指标上优于锂盐联合治疗。PAX-D 参考文献：Browning, Cowen, Galal, Baldwin, Cleare 和 Evans5 也是一项基于英国的研究，显示普拉克索比安慰剂有明显优势。ESCAPE-TRD 参考文献：Reif, Bitter, Buyze, Cebulla, Frey 和 Fu6 是一项国际RCT，报告称氯胺酮鼻喷剂在疗效上优于喹硫平联合治疗，尽管其药物成本显著更高，但仍具有成本效益。
这些研究也存在局限性。LQD和ESCAPE-TRD研究中的患者和治疗医生均未接受盲法处理，而在PAX-D研究中，由于普拉克索组副作用明显且患者流失率较高，功能性盲法可能是一个问题。鉴于氯胺酮的新颖性、需要监督给药以及非口服给药方式，ESCAPE-TRD中的期望效应可能被夸大了。此外，LQD和PAX-D的样本量小于ESCAPE-TRD，且PAX-D和ESCAPE-TRD的参与者资格标准可能限制了其结果在现实世界难治性抑郁症患者群体中的普遍性。在ESCAPE-TRD中，制造商的资金支持和试验协调也可能影响了比较疗效的估计。
这些发现提出了重要的实际问题：是否应该在临床决策框架中更早地考虑使用（es）氯胺酮，而不是喹硫平和锂盐？如果有的话，普拉克索应该处于什么位置？
我们认为，尽管这些研究的结果促使我们重新考虑选择联合治疗方案的依据，但它们并不支持建立一个简单的、普遍适用的治疗层次结构。相反，这些研究扩展了我们对现有治疗选项的认识，并支持从“对所有人都适用的方法”转向“对特定患者有效的方法”，这需要根据疗效的持久性、耐受性、临床表现和实施的可行性来判断。
（es）氯胺酮的前景受到一些限制，使其在大多数情况下无法成为一线联合治疗药物。这些限制包括高昂的给药和监测成本、滥用/依赖的风险、安全性和耐受性问题以及证据基础中的解释问题（包括不完全的盲法设计、可能的安慰剂效应夸大；参与者自我选择和治疗期望对组间临床反应的影响；以及不良事件报告的完整性问题）。 参考文献：Taillefer de Laportalière, Jullien, Yrondi, Cestac 和 Montastruc7 尽管这些限制限制了其早期应用，但在需要快速见效且服务基础设施允许安全给药和监测的情况下，（es）氯胺酮可能适用于某些患者。
喹硫平和锂盐仍然是主要的治疗选择，尽管它们有公认的局限性。锂盐的副作用已有充分记录，但通过仔细的临床管理可以将其降到最低；在自杀风险较高的情况下，锂盐可能是合适的选择（如指南建议所示 参考文献：Cleare, Pariante, Young, Anderson, Christmas 和 Cowen1）。喹硫平通常被认为耐受性较好，但在长期使用时可能会带来代谢、镇静和心血管风险，因此可能更适合伴有明显焦虑或失眠的患者。
普拉克索看起来很有前景，尤其是在快感缺失为主要症状的情况下。其副作用需要关注，尤其是恶心和与多巴胺相关的冲动控制问题；通过调整剂量或使用缓释制剂可以减轻这些副作用，尽管还需要更多证据来证实。此外，需要头对头的比较数据和实用数据来确定其在联合治疗中的位置。
仍有许多实际问题需要解决。获得医疗服务是一个主要障碍，诊断延迟、专科服务有限以及长期使用无效抗抑郁药的情况很普遍。参考文献：Strawbridge, McCrone, Ulrichsen, Zahn, Eberhard 和 Wasserman8,参考文献：Costa, Menzat, Engelthaler, Fell, Franarin 和 Roque9 这些因素给广泛实施基于证据的联合治疗带来了后勤挑战。
总体而言，这些是首批在TRD中开展超过6个月长期随机对照试验的研究，它们表明联合治疗具有持久疗效，填补了长期存在的证据空白。这一新证据应显著影响未来的治疗指南更新。特别是，指南应考虑疗效的持久性、耐受性、治疗负担和服务的可行性，而不仅仅是依赖短期试验和简化的层次结构。必须同时解决实施中的实际问题（如诊断延迟、专科资源有限、长期使用无效治疗），否则潜在的益处将无法惠及患者。总之：TRD可以通过药物联合治疗作为关键选项来治疗。我们需要根据患者的具体情况选择合适的治疗方案，并确保基于证据的推荐能够转化为实际护理。
数据可用性
由于本研究没有创建或分析新的数据，因此不适用数据可用性的说明。
作者贡献
A.J.C.最初构思了编辑内容。R.S.协调了工作并撰写了手稿初稿。R.S.、V.L.N.、M.B.、J.R.、P.J.C.、D.A.C.、A.H.Y. 和 A.J.C.参与了概念构思、手稿起草和最终批准发表的过程。
资金支持
这项研究得到了国家卫生与护理研究所（NIHR）生物医学研究中心（位于南伦敦和Maudsley国家卫生服务（NHS）基金会信托以及伦敦国王学院（KCL）和牛津健康机构的支持，同时还得到了NIHR健康技术评估计划（编号14/222/02）的资助。R.S.、V.L.N.、M.B.、A.H.Y. 和 A.J.C.还得到了NIHR心理健康转化研究合作项目的支持（根据所属机构分布在不同地点）。资助方并未参与研究的概念构思、设计、实施、解释或报告撰写。所表达的观点仅代表作者本人，并不一定代表NHS、NIHR或卫生与社会保障部的立场。
利益声明
R.S.曾接受强生公司的教育讲座费用。V.L.N.曾是ADM Protexin Ltd.的员工。M.B.从Johnson & Johnson、Engrail Therapeutics、Alto Neuroscience和Centre for Human Drug Research获得了咨询费用，并从Lundbeck获得了差旅费用。J.R.曾为Clerkenwell Health（过去）、Beckley Psytech（过去）和Delica Therapeutics（过去）担任过有偿顾问职务，并从强生公司获得了文章写作费用；还从Compass Pathways（过去）和强生公司获得了参加会议的资助；并从Compass Pathways、Beckley Psytech和Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies获得了资助（由KCL接收和管理）。A.H.Y.报告了从Flow Neuroscience、Novartis、Roche、Janssen、Takeda、Noema pharma、Compass、Astrazeneca、Boehringer Ingelheim、Eli Lilly、LivaNova、Lundbeck、Sunovion、Servier、Livanova、Janssen、Allergan、Bionomics、Sumitomo Dainippon Pharma、Sage和Neurocentrx获得的讲座费用和顾问委员会职务费用；以及从LivaNova、Janssen、Novartis和Compass获得的资助。A.J.C.从ADM Protexin Ltd和Beckley Psytech获得了资助；从Compass Pathways、Otsuka、Janssen和UCB pharma获得了咨询费用；并从Compass Pathways、Otsuka、Viatris和Medscape获得了演讲或讲座费用。D.A.C.和P.J.C.声明没有利益冲突。BJPsych编辑委员会成员A.H.Y.未参与本文的审稿或决策过程。
