阻断NKp46? CCR6? ILC3自噬机制可通过恢复小鼠的能量代谢平衡来预防坏死性小肠结肠炎

《Nature Communications》：Blockade of NKp46? CCR6? ILC3 autophagy protects against necrotizing enterocolitis by restoring energy metabolism balance in mice

　　

摘要

3组先天性淋巴细胞（ILC3）在新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）中起着关键作用；然而，其背后的机制仍不清楚。本研究发现NKp46?CCR6?（双阴性，DN）ILC3是通过分泌IL-17A导致NEC的主要致病亚群，这种分泌物会破坏肠道屏障的完整性。在NEC过程中，Atg5会激活DN ILC3的自噬作用。在RORγt?细胞中条件性敲除Atg5可以减轻NEC症状，减少DN ILC3的积累和IL-17A的产生。Atg5的缺乏还会降低HIF-1α的染色质可及性和转录活性，使DN ILC3的代谢方式从糖酵解转变为脂肪酸氧化。脂质组学分析表明磷脂酰胆碱是Atg5介导的自噬作用的关键下游代谢产物。补充磷脂酰胆碱可以抑制DN ILC3引发的炎症，恢复代谢平衡，增加梭菌的数量，并改善小鼠的NEC症状。重要的是，人类NEC组织中ILC3的比例、自噬活性以及IL-17A/IL-22的分泌均有所增加。因此，我们揭示了DN ILC3中的Atg5–自噬–糖脂代谢轴在NEC发病机制中的作用，为新生儿NEC的治疗提供了有前景的靶点。