SARS-CoV-2对3CL蛋白酶抑制剂的多重耐药性模式

《Nature Communications》：Cross-resistance patterns in SARS-CoV-2 against 3CL protease inhibitors

　　

摘要

SARS-CoV-2现已成为地方性流行病，感染现象十分普遍。虽然大部分人群已经具备免疫力，但仍有一部分人群处于风险之中。对于这些人群来说，小分子抗病毒药物是主要的治疗手段。然而，研究发现这些药物存在耐药性相关突变，且在治疗过程中出现了耐药病毒的病例。这些情况凸显了了解SARS-CoV-2抗病毒药物耐药机制的必要性。本文报道了两种用于治疗COVID-19的3CL蛋白酶抑制剂（atilotrelvir和simnotrelvir）以及一种处于临床研发后期的药物（ibuzatrelvir）的耐药机制。通过高通量传代实验，我们发现耐药性很容易产生，并且出现的突变之间存在高度重叠。病毒抑制实验表明，这些耐药病毒不仅对这三种药物具有交叉耐药性，同时对另外两种广泛使用的抗病毒药物（nirmatrelvir和ensitrelvir）也具有耐药性。细胞实验表明，S144A、E166A和E166V是导致广泛耐药性的关键突变位点，其中E166V的耐药作用最为显著。这些结果具有重要的临床意义，提示在挽救性治疗和联合治疗中需要仔细考虑药物的交叉耐药性，并强调进一步开发具有不同作用机制的SARS-CoV-2抗病毒药物的必要性。