不同的磷酸化机制作为Hsp90调控的动态开关

《Nature Communications》：Distinct phosphorylation mechanisms as dynamic switches for Hsp90 regulation

　　

摘要

磷酸化是一种关键的翻译后机制，用于按需调节蛋白质功能。在依赖ATP的分子伴侣Hsp90中，多个磷酸化位点已被证实参与其活性调控，但各个位点如何编码具体的调控指令仍不清楚。通过溶液核磁共振（NMR）光谱技术，我们研究了位点特异性磷酸化如何显著改变Hsp90在其ATP酶循环过程中的构象能量分布。磷酸模拟突变T115E导致N端结构域的能量分布发生全局性改变：构象障碍减弱，使Hsp90在无ATP状态下更容易进入类似“盖子关闭”的激发态；同时削弱了ATP驱动的稳定作用，并阻碍了ADP介导的恢复过程。相比之下，T36E突变虽然保持了Hsp90的整体结构，但选择性改变了ATP结合步骤的动力学特性——加速了相关构象间的转换，并减少了激发态的出现频率，从而使蛋白质更倾向于回到基态。这些发现表明，不同的磷酸化位点通过不同的动态别构途径发挥作用，但最终都通过抑制Hsp90 ATP酶循环的进行而达到相同的调控效果。