综合基因组分析揭示了肝癌发生过程中致癌途径之间的相互作用，从而确定了特定的分子亚型

《Nature Communications》：Integrated genomic analyses identify oncogenic pathway interplay in hepatocarcinogenesis defining specific molecular subtypes

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）是一种基因组高度异质性的疾病，对其进行分子分类对于理解其生物学特性和改善患者治疗至关重要。通过对529个HCC样本在基因组、转录组、表观基因组和蛋白质组层面的综合分析，研究人员确定了九种稳定的分子亚型，并在807个外部病例中验证了这些亚型的准确性。三种常见的亚型分别与CTNNB1^ex3/APC（25%）、TP53（21%）和AXIN1/IRF2（11%）的基因突变相关；四种罕见的亚型则涉及TP53+CTNNB1^ex3（6%）、BAP1（6%）、CCNA2/E1（6%）和HNF1A（1%）的基因突变。另外两种与免疫系统相关的亚型U^Hot（17%）和U^Interm（8%）的致病机制尚未明确。通过转录组数据分析发现，AXIN1和TP53突变会增强β-连环蛋白的活性并降低p53的活性，而BAP1的缺失会功能性抑制TP53的活性。罕见的TP53+CTNNB1^ex3亚型具有高度侵袭性，预后较差，同时兼具CTNNB1^ex3-和TP53突变HCC的特征，其中TP53突变发生在CTNNB1突变之前。这种精细的分子分类为HCC的精准医疗提供了重要的临床依据。