拓扑应力调控未受干扰的S期中的复制叉动态

《Nature Communications》：Topological stress regulates replication fork dynamics in unperturbed S phase

　　

摘要

精确的基因组复制需要严格调控复制叉的进展，而这一过程的紊乱是基因组不稳定性的主要来源。然而，在未受干扰的S期（S-phase）中，复制叉动态是如何被控制的仍不清楚。我们发现，在S期的早期（ES），复制叉的延伸速度较慢；而在S期的后期（late S），复制叉的延伸速度加快，这一过程与转录或核苷酸的可用性无关。在S期早期，起源位点的复制频率增加，同时TOP2A蛋白的活性降低，这会导致复制体解耦（replisome uncoupling），从而降低复制叉的延伸速度，并减弱ATR-CHK1蛋白的激活。TOP2A蛋白的过表达可以加快S期早期复制叉的延伸速度并减轻复制压力。因此，在未受干扰的S期，TOP2A是一个限制复制进程的关键因素，而ATR-CHK1蛋白的基线激活是由复制体的短暂解耦所驱动的。此外，TOP2A的过表达还能抑制由癌基因引起的复制压力。鉴于TOP2A在癌症中常常上调，它可能作为一种对癌基因诱导的复制压力的补偿机制。综上所述，这些发现表明TOP2A是复制叉动态的核心调控因子。