氧化甾醇的亚硫酸化通过促进软骨细胞脂质积累而加速骨关节炎的发展

《Nature Communications》：Oxysterol undersulfation promotes osteoarthritis by fueling chondrocyte lipid accumulation

　　

摘要

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，目前尚无根治方法，其发病机制也尚未完全明了。本研究发现，脂质代谢物的硫酸化缺陷（一种被忽视的化学修饰方式）会促进软骨细胞中致病性脂质的积累，从而加剧OA的进展。通过对具有硫酸化缺陷的转基因雄性小鼠软骨中脂滴积聚现象的观察，我们发现25-羟基胆固醇（25HC）这种氧化甾醇代谢物的生成及其硫酸化状态可能影响OA的风险和发展。转录组学分析和基于肽的局部稳定性检测表明，25HC及其硫酸化衍生物25HC3S对脂质生物合成基因具有相反的调控作用，并表现出不同的蛋白质相互作用特征。从机制上看，25HC能够依赖肝X受体（LXR）激活，从而增强脂质的合成和摄取；而25HC3S则通过改变LXR的核定位并促进其核内隔离来抑制其活性，进而减轻软骨细胞的脂质积累和软骨损伤。此外，人类研究发现，25HC硫酸化途径中的基因变异与OA风险相关，这些变异会导致硫酸化相关基因表达降低以及OA患者软骨中脂质积累增加。这些发现支持了一种“氧化甾醇硫酸化缺陷”模型，即氧化甾醇的硫酸化缺陷会激活核内的氧化甾醇受体，进而促进软骨细胞中致病性脂质的积累，并突显了25HC3S在OA治疗中的潜在作用。