人甜菜碱/γ-氨基丁酸转运蛋白1的底物识别及别构抑制

《Nature Communications》：Substrate recognition and allosteric inhibition of human betaine/GABA transporter 1

　　

摘要

甜菜碱/γ-氨基丁酸（GABA）转运蛋白1（BGT1，SLC6A12）通过以钠和氯离子为依赖性的方式转运GABA和甜菜碱来调节神经递质的清除及渗透平衡。由于BGT1抑制剂具有抗惊厥作用，它已成为治疗癫痫的潜在靶点。尽管BGT1在肾脏和神经元生理活动中都起着关键作用，但其底物识别和抑制的分子机制仍不明确。在这里，我们报告了人类BGT1在无辅因子标记物情况下的冷冻电镜（cryo-EM）结构，包括其 apo 形式以及与 GABA、甜菜碱、类似底物的抑制剂 ATPCA 和选择性抑制剂 BPDBA 复合的结构。这些结构展示了 BGT1 的两种构象：一种是封闭态，另一种是面向细胞内部的构象，从而揭示了与底物释放相关的构象变化。BPDBA 与细胞内门附近的空腔结合，这种结合方式使 TM1a 无法移动，从而抑制底物的释放。综上所述，我们的研究揭示了 hBGT1 的底物识别和变构抑制的独特机制，为开发选择性 hBGT1 调节剂提供了结构基础。