Cell：神经信号可帮助肺癌逃避免疫系统的攻击

　　

在对抗癌症时，免疫反应的有效性不仅取决于免疫细胞的存在，还取决于它们在肿瘤微环境中的排布。周围的细胞和信号可能支持免疫活动，也可能抑制免疫活动。

长期以来，科学家们一直在探索微环境中的不同组分如何影响疾病进展，但其中一个要素却未被深入研究：神经系统。

英国弗朗西斯·克里克研究所等机构的研究人员近日发现，感觉神经活动会扰乱免疫细胞在肺部肿瘤内的结构，进而削弱免疫反应。

这项研究成果于5月19日发表在《Cell》杂志上。他们还发现，接触香烟烟雾会进一步加剧这种神经免疫相互作用，加速小鼠肿瘤的生长。

通讯作者、弗朗西斯·克里克研究所的Leanne Li表示：“我们开始全面认识到肿瘤微环境的复杂性及其对疾病进展的意义。这不仅关乎哪些细胞存在，更在于它们如何相互作用和沟通。”

在这项研究中，研究人员聚焦于肺腺癌（LUAD）中的痛觉感受神经元。“在肺癌存在的情况下，我们观察到这些神经的活跃生长，” 共同第一作者Ya-Hsuan Ho解释说。

利用肺癌小鼠模型，他们激活或失活肺部的这些神经，并借助细胞系统观察神经细胞如何影响免疫细胞。

研究团队发现，肺腺癌的进展会局部增强痛觉感受神经支配和激活，进而驱动一种主要的感觉神经肽的释放——降钙素基因相关肽（CGRP）。

随后，他们探究了CGRP如何影响免疫细胞在肿瘤内的分布。“当这种信号存在时，免疫结构会崩塌，” Ya-Hsuan Ho说。

他们观察到，CGRP作用于一类特定的巨噬细胞，从而阻碍CXCL13+成纤维细胞的招募，并影响三级淋巴结构（TLS）的形成，这是肺腺癌预后的关键预测指标。

当研究人员干扰局部感觉神经活动，或直接阻断CGRP信号传导时，三级淋巴结构得以恢复。B细胞和T细胞的反应增强，肿瘤生长也随之减慢。

考虑到吸烟是肺癌的最大风险因素，研究团队还探究了香烟烟雾是否会影响这种神经免疫相互作用。他们发现，香烟烟雾提取物会进一步激活这一神经回路，加速肺腺癌的进展。

在暴露于香烟烟雾提取物的动物模型中，从药理学上阻断CGRP可增强肿瘤对免疫治疗的敏感性并延长生存期。这揭示了吸烟促进癌症进展的另一种机制（除了导致DNA损伤）。

“我们的研究揭示了一条将痛觉神经元、三级淋巴结构与肺腺癌相关联的神经免疫轴，并证实神经源性炎症是吸烟促进肿瘤发生的另一种机制，独立于体细胞突变，” 作者在文中写道。

考虑到靶向CGRP信号传导的药物已在其他疾病的治疗过程中使用，研究人员建议从这一通路入手，以提高癌症免疫治疗的效果。

“我们证明神经不仅存在于肿瘤内，更在积极塑造肿瘤微环境以及细胞间的通讯方式，” Leanne Li谈道。“将神经科学与免疫学相结合，为癌症研究和未来治疗开辟了新方向。”