《Cell Biomaterials》：Skin organoid diversity and applications in biomedical research: A comprehensive review
皮肤类器官是一类可在体外模拟真实皮肤结构与功能的先进三维（3D）细胞模型，相较于传统二维（2D）培养及动物模型，其生理相关性更高。本综述系统梳理了当前皮肤类器官的研究体系，涵盖原代皮肤类器官、组织工程皮肤及多能干细胞衍生类器官三大类。研究人员将原代皮肤类器官进一步划分为表皮类器官、皮肤附属器类器官及皮肤肿瘤类器官；组织工程皮肤则包含气液界面培养的皮肤等效物与皮肤芯片（skin-on-a-chip）。此外，本文重点探讨了皮肤类器官在皮肤疾病建模、组织修复及药物筛选中的应用，尤其聚焦于罕见病、感染性疾病与皮肤肿瘤模型的构建。最后，研究人员指出当前该领域仍面临诸多挑战：多数皮肤类器官模型尚未完全构建血管系统与免疫系统，同时在标准化与可重复性方面仍存在不足。解决这些局限性将显著提升皮肤类器官在生物医学研究与治疗创新中的转化潜力。
引言
类器官是在体外培养的三维（3D）细胞结构，可模拟特定组织或器官的构造与功能。与传统二维（2D）细胞培养相比，类器官能够保留细胞的空间排布与微环境特征，因而具备更高的生理相关性。该类技术有效降低了实验复杂度，同时规避了人体与动物研究的伦理争议，现已成为模拟人类发育、疾病进程及药物筛选的核心工具。2009年，Sato等人首次利用单个LGR5+肠道干细胞在体外自组织形成具有隐窝-绒毛结构的鼠源肠道类器官，标志着类器官技术的诞生。此后，胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）等多种干细胞来源被用于构建类器官，该技术已成功应用于肠道、视网膜、脑、肾脏、前列腺、胰腺、心脏、肝脏、结肠及皮肤等多类器官的建模，确立了其在人类疾病临床前研究中的重要地位。
皮肤作为人体最大的器官，皮肤类器官在生物医学研究中具有关键作用。该领域始于1975年，Rheinwald等人首次实现鳞状细胞与成纤维细胞的体外自组织。随后，研究人员利用ESCs、iPSCs及体干细胞在体外构建了多种3D皮肤等效物。2020年是该领域的突破之年：研究人员首次完全利用iPSCs成功构建了包含毛囊与皮脂腺的全层皮肤类器官；同年，基于毛囊干细胞成功培养出皮脂腺类器官，并通过重编程人角质形成细胞获得汗腺类器官，实现了皮肤附属器培养的重要进展。近年来，源自患者肿瘤样本的皮肤肿瘤类器官被证实可有效模拟肿瘤微环境（TME），例如神经纤维瘤、黑色素瘤及鳞状细胞癌（SCC）的细胞可在体外扩增为类器官，并保留肿瘤的异质性特征。
皮肤类器官的应用场景十分广泛。患者来源的皮肤类器官可用于皮肤病及皮肤肿瘤的疾病建模，为解析致病机制提供了有力工具。由于该类模型高度还原天然皮肤的微环境，其在药物筛选与评价中也具有重要价值。此外，皮肤类器官的移植为皮肤重建与创面修复提供了极具前景的新策略，尤其在罕见与感染性皮肤病的建模及新药研发中展现出巨大潜力。
然而，该领域仍面临多重挑战。分化后的皮肤类器官常缺乏汗腺、血管及免疫系统等关键结构，限制了其对天然皮肤功能的完整模拟。较长的分化培养周期也阻碍了其快速疾病建模与高通量药物筛选的应用。此外，移植后的免疫排斥风险及长期安全性评估仍是亟待解决的问题。目前系统梳理皮肤类器官类型与应用的研究仍相对匮乏，本综述旨在全面概述皮肤类器官的研究现状，涵盖其分类、应用及发展前景，以期为该领域的技术突破提供理论基础与新视角。
原代分离皮肤类器官的类型
表皮类器官
原代表皮类器官源自皮肤组织的原代表皮细胞，主要由构成表皮主体的角质形成细胞组成，可在培养过程中分化为多层结构。制备流程通常包括：获取皮肤组织并进行酶解分离表皮与真皮，随后通过机械或化学方法处理分离的组织以获取细胞悬液，将细胞按比例混合后在3D系统中自组织形成表皮球体。表皮球体是由细胞间黏附聚集而成的均质球状结构，而要形成表皮类器官，其生长过程需模拟表皮的自然发育进程，即复现基底层向棘层及角化层的序贯成熟过程。类器官内的干细胞或祖细胞依次发育为棘层角质形成细胞并最终分化为终末分化角质形成细胞。表皮类器官具备由细胞外基质（ECM）成分、黏附受体及半桥粒复合体构成的基底膜，可将表皮锚定。其中，转化生长因子-β（TGF-β）诱导蛋白ig-h3等ECM糖蛋白已被证实可促进表皮干细胞的生长与分化。表皮类器官的形成依赖适宜的培养基条件，含Noggin、R-spondin、Forskolin及成纤维细胞生长因子1（FGF1）的培养基可通过联合多种生长因子提供最优生长支持。FGF1或Forskolin是类器官扩增的必要条件，而表皮生长因子（EGF）与FGF1可互为替代。该培养体系支持基底-顶端极性结构形成，促进体外完全分化的毛囊间表皮结构发育。研究人员通常通过细胞形态学、生长极性及表皮标志物表达分析来评估类器官的组织与功能特异性，以确认其与原代表皮组织高度相似。近期研究还发现，烟酰胺在支持原代人角质形成细胞增殖与存活中发挥重要作用。
尽管与原代表皮球体相比，原代表皮类器官具备基底干细胞分化的极化结构优势，但仍存在显著局限。该类器官缺乏皮肤附属器，仅局限于表皮层，不包含真皮层及其提供的生理环境，且缺失成纤维细胞、肌成纤维细胞、免疫细胞、外周神经细胞及血管内皮细胞等关键细胞类型。此外，氧与营养物质扩散受限会导致类器官核心区域缺氧及细胞死亡，阻碍了类器官的后期发育与成熟，降低了其临床应用潜力。同时，表皮类器官培养的可重复性差也为实验一致性带来挑战，而组织工程技术可为提供更可控的环境以解决部分上述问题。
腺体类器官
原代皮肤类器官具备生成皮肤附属器类器官的潜力。研究人员通过将人原代皮脂细胞转染人端粒酶逆转录酶（TERT）基因构建了XL-i-20细胞系，并成功用于生成皮脂腺类器官。另有研究显示，从成年小鼠表皮分离的Blimp1+细胞可生成小鼠皮脂腺类器官，其中c-Myc基因在调节皮脂细胞增殖与分化中起关键作用。此外，利用从成人面部皮肤皮脂腺分离的SebE6E7皮脂细胞也成功构建了皮脂腺类器官，该模型证实GATA结合蛋白6（GATA6）通过调控TGF-β信号通路对皮脂腺形成至关重要。
汗腺类器官可通过直接使用汗腺细胞或重编程角质形成细胞两种途径生成。从成年小鼠真皮分离的汗腺上皮细胞包裹于Matrigel中可形成汗腺类器官，该类器官在体内可再生长出具有功能的假复层上皮与汗腺。此外，汗腺类器官也可源自重编程的表皮角质形成细胞。原代汗腺类器官培养涉及细胞重编程过程，研究表明转录因子FoxC1的过表达可上调骨形态发生蛋白-5（BMP5）转录，驱动表皮细胞重编程为功能性汗腺样细胞。从男性包皮标本分离的原代角质形成细胞可通过过表达外胚层发育不良蛋白-A（EDA）并刺激β2-肾上腺素受体，重编程为汗腺细胞，这些细胞在体外3D培养体系中可形成人汗腺类器官，并在移植到小鼠体内后发育为完全功能性的汗腺。后续研究进一步明确了FGF7与FGF10在皮肤及汗腺发育中的作用，通过对含汗腺的小鼠表皮进行转录分析，证实这两种生长因子可协同促进人角质形成细胞向汗腺类器官分化。此外，特定小分子化合物的组合也可高效诱导原代人角质形成细胞向汗腺细胞转化。利用自噬标志物染色或自噬抑制剂处理原代培养的汗腺类器官，研究人员证实自噬对其管腔形成至关重要。
尽管腺体类器官的生成部分解决了既往模型中皮肤附属器缺失的问题，但其仍存在局限。最普遍的局限是其结构相对简单，仅能模拟最基础的腺体构造，细胞类型单一导致结构与功能发育不完善，例如皮脂腺类器官成熟度不足，表现出类似胎儿期的特征。此外，腺体类器官所需的较长培养周期可能延误皮肤再生的治疗窗口期，亟需优化方案以缩短培养时间。
皮肤肿瘤类器官
皮肤肿瘤类器官源自患者肿瘤组织或经基因修饰的供体皮肤组织，是原代培养皮肤类器官的另一重要分支。皮肤癌（包括黑色素瘤、基底细胞癌及SCC等常见恶性肿瘤）是该领域的重点研究方向，患者来源的皮肤肿瘤类器官为皮肤癌研究及个体化癌症治疗提供了强有力的模型。
皮肤肿瘤类器官是由患者肿瘤组织中提取的肿瘤特异性干细胞在体外形成的3D结构。肿瘤样本经剪切、解离后包埋于Matrigel中，并在基础类器官生长培养基中培养形成肿瘤类器官。研究人员通过比较不同培养基（Mammocult、DMEM/F12及StemPro-34 SFM）的效应，发现StemPro基础培养基（源自StemPro-34 SFM，并补充神经调节蛋白、重组人干细胞因子（rhSCF）、重组人白细胞介素-6（rhIL-6）、rhIL-3及Forskolin）可为神经纤维瘤类器官的生长提供最优支持，且该培养基培养的类器官保留了亲代病变的细胞分布特征。此外，皮肤肿瘤类器官也可通过基因修饰诱导癌变的方式构建，例如将携带致癌HRas与CDK4基因的角质形成细胞接种至含成纤维细胞的真皮中，即可生成SCC类器官。
肿瘤微环境（TME）包含肿瘤周围的血管、细胞、信号分子及ECM等。肿瘤类器官可在体外模拟TME并保留肿瘤异质性。细胞异质性是TME的重要特征，包含成纤维细胞、免疫细胞及内皮细胞等多种细胞类型。ECM稳态失衡是TME的另一标志，癌细胞与癌相关成纤维细胞可分泌过量的胶原蛋白与透明质酸，增加ECM硬度，进而增强细胞侵袭力与增殖能力，影响肿瘤生长与恶性转化。血管异常是TME的关键特征，深刻影响肿瘤生长、转移及治疗反应，并与TME内的缺氧状态密切相关。血管异常表现为血管结构异常、通透性增加及由肿瘤细胞构成的血管生成拟态，由高度激活的血管生成因子与TME缺氧共同驱动。缺氧条件可触发缺氧诱导因子的上调，进而激活血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成基因的转录，加剧血管异常。同时，TME中的信号分子在肿瘤免疫逃逸与血管生成中发挥重要作用，肿瘤相关细胞与分子通路的相互作用是TME形成与肿瘤进展的核心。研究人员通过从不同发病时期的黏膜黑色素瘤标本及同一大体积肿瘤病灶的不同区域分别提取细胞构建类器官，证实了该类模型可有效模拟疾病的个体进展状态与肿瘤异质性。此外，利用健康人源成纤维细胞构建的真皮等效物作为支架，可促进TME的扩展并研究影响肿瘤细胞生长与侵袭的因素，该模型可用于重建黑色素瘤或SCC的TME并构建皮肤肿瘤类器官。通过将SCC细胞与真皮等效物进行3D共培养，该类器官可支持肿瘤细胞在其天然TME内存活与增殖，便于检测癌相关成纤维细胞的活性，保留了TME的关键组分（如肿瘤相关成纤维细胞）并有效重构了肿瘤-基质相互作用及肿瘤侵袭等关键特征。另有研究将完整的黑色素瘤组织包埋于Matrigel或胶原凝胶中，生成的患者来源黑色素瘤类器官同时表现出肿瘤内与肿瘤间的异质性，且重构的TME表现出强烈的免疫抑制特征。通过将角质形成细胞与黑色素瘤细胞共接种至含成纤维细胞的真皮支架基底膜上培养数天，再将类器官转移至气液界面并在补充角质形成细胞生长因子与EGF的无血清培养基中培养，可促进完全分化表皮层的形成，并利用微针阵列系统通过微注射将树突状细胞导入真皮区，最终成功构建了重构TME的皮肤黑色素瘤类器官。
然而，直接由肿瘤组织生成的皮肤肿瘤类器官通常缺乏血管与免疫系统，可通过多种方法引入。例如，通过将黑色素瘤细胞与内皮细胞共培养，可生成血管化的黑色素瘤类器官，用于研究肿瘤与内皮细胞的相互作用，并发现类器官的形态与表面纹理可指示其在ECM内的空间侵袭性。另有研究通过将SCC细胞接种于绒毛尿囊膜构建了血管化皮肤肿瘤类器官。免疫组分的引入则可通过在培养中添加淋巴结组织实现，进而生成免疫增强型类器官以研究肿瘤-免疫细胞相互作用。研究人员还致力于通过将患者匹配的血液与淋巴结组织纳入培养体系，生成免疫增强型肿瘤类器官（iPTOs），治疗后iPTOs的存活率可为不同免疫疗法的疗效评估提供依据。
尽管皮肤肿瘤类器官在特定皮肤肿瘤研究中潜力巨大，但仍存在局限。缺乏标准化的构建方案导致可重复性差。当前主要基于患者来源的类器官无法充分捕获体内肿瘤的多样性与时间演化特征。缺乏针对特定人群的类器官可能导致药物研发结果不准确，并阻碍生物标志物的开发。此外，传统的皮肤肿瘤类器官模型因缺乏脉管与免疫组分，限制了其对TME的完整模拟，且外源性添加的内皮与免疫细胞最终会发生功能耗竭，使得共培养体系的长期稳定性难以维持。
组织工程皮肤
气液界面培养的皮肤等效物
除利用原代表皮细胞构建表皮球体的传统方法外，另一种策略是将真皮与表皮分开培养。研究人员通过将成纤维细胞包埋于胶原基质中构建真皮等效物以支持角质形成细胞增殖，随后将角质形成细胞接种于真皮等效物上并暴露于气液界面，持续更换培养基直至建立分层表皮类器官，此类皮肤类器官被称为组织工程皮肤。水凝胶（由胶原、透明质酸及壳聚糖等多种天然大分子组成）因其结构与ECM高度相似而成为关键的基质材料。Matrigel作为一种源自小鼠肉瘤细胞的水凝胶，在组织工程皮肤构建中被广泛应用，但其成分不明确及批次间差异限制了该领域的系统性研究，凸显了对改进基质材料的需求。
已有研究证实，成分明确的纤维蛋白/层粘连蛋白水凝胶可支持小鼠与人类上皮类器官的扩增，其中纤维蛋白提供必要的物理支撑，而层粘连蛋白则为上皮类器官的形成与扩增提供必需因子。由明胶甲基丙烯酰、海藻酸钠与人真皮成纤维细胞混合构建的基质也被用于接种多层表皮细胞以形成组织工程皮肤，该模型显示由不同成分配比决定的基质刚度显著影响真皮成纤维细胞的活性。此外，随着皮肤脱细胞技术的不断发展，脱细胞ECM（dECM）已成为一种极具前景的基质选择。猪源dECM可在去除细胞成分的同时保留天然ECM结构，从而促进组织工程皮肤中的表皮分化与分层。但比较研究发现，与人皮肤相比，猪皮肤ECM在酶系统与免疫调节因子方面存在明显缺陷。这些发现为理解皮肤ECM生态位的作用提供了新视角，也为开发皮肤生物基质支架材料提供了新策略，有望加速并促进组织再生。然而，现有的多数脱细胞技术主要保留交联的ECM，仍需进一步优化。目前已引入更温和的脱细胞方法以原位生成解剖学完整的皮肤生物基质支架，该模型证实ECM通过半桥粒组分调控表皮干细胞的命运。
组织工程皮肤已被广泛开发以整合皮肤附属器。研究人员构建了双层多功能皮肤修复支架，表皮部分由明胶、季铵化壳聚糖及木质素组成，真皮部分由皮肤来源的dECM、明胶及槲皮素构成，具备仿生皮肤结构。体内创面修复实验表明，该支架可促进血管生成及毛囊与皮脂腺的再生。利用成人头皮真皮祖细胞、表皮干细胞及I型胶原作为支架材料，可在体外重构双层组织工程皮肤，移植早期即可观察到毛囊与皮脂腺的形成。基于明胶/海藻酸盐凝胶的3D生物打印技术构建的多层复合支架可模拟真皮乳头细胞的微环境，从而诱导毛囊形成。此外，研究人员通过酶解消化毛囊隆突区获得单细胞悬液并分离上皮干细胞，将其接种于成纤维细胞来源的组织片上，通过气液界面培养生成的组织工程皮肤具备在模型中生成皮肤附属器的潜力。
气液界面培养的组织工程皮肤提供了更可控的培养环境，允许使用多种基质材料，其平面结构使其特别适用于创面修复。但该技术仍面临挑战：自体细胞来源的缺乏及异体细胞在异种移植中的持久性差限制了其应用潜力；细胞分离与扩增所需时间较长增加了污染风险；大多数组织工程皮肤模型的韧性与机械强度低于正常人表皮；此外，气液界面培养的组织工程皮肤无法分化为朗格汉斯细胞等特定细胞类型，延缓了移植后的皮肤修复并阻碍了皮肤功能的完全恢复。
皮肤芯片技术
皮肤芯片包含成纤维细胞、角质形成细胞及内皮细胞等多种皮肤细胞类型，以及胶原与纤连蛋白等生物材料。将成纤维细胞与胶原溶液混合后培养形成真皮，以微流控芯片为支架，随后将角质形成细胞接种于真皮上生成表皮，并将细胞直接暴露于气液界面的空气中以诱导分化。微流控芯片是一种在微米级通道内操控流体的技术，可实现系统内流体流动的精确控制。
无泵皮肤芯片技术利用重力而非外部泵驱动流体流动，可用于模拟外源性化学物质透皮渗透的过程。研究人员通过ELISA定量皮肤芯片的收缩率，评估了不同浓度辅酶Q10与分泌的TGF-β1之间的关系，证实了辅酶Q10的抗衰老效应。该无泵模型还被用于评估姜黄叶提取物与α-硫辛酸对皮肤的影响，为化妆品功效评价提供了平台。
研究人员已在皮肤芯片模型中整合了毛囊微通道，并接种人真皮乳头细胞，这些细胞可在毛囊通道内自发聚集形成球状结构，随后接种人角质形成细胞填充毛囊微通道并与聚集体整合，从而模拟毛囊的生理结构。该皮肤芯片模型成功重构了毛囊，并具备生成汗腺等其他皮肤附属器的潜力。此外，通过将小鼠表皮细胞与小鼠/人间充质细胞混合后植入定制阵列板的微孔中，可构建毛囊芯片，细胞最初形成随机分布的聚集体，随后彼此空间分离，呈现出典型的毛囊胚形态特征。
利用人真皮成纤维细胞、人表皮角质形成细胞及人脐静脉内皮细胞（HUVECs），可在皮肤芯片中构建血管通道。研究人员利用尼龙丝制作中空通道，随后填充HUVEC悬液以形成可灌注的血管通道，该模型通过测量分子从表皮向血管通道的渗透情况，研究了血管的摄取作用。类似的方法也被应用于其他皮肤芯片平台。此外，数字光处理生物打印技术已被用于生成包含可灌注血管通道的皮肤芯片模型，这些血管可支持免疫细胞循环并促进其与内皮细胞的相互作用，为研究血液剪切力与T细胞运输提供了平台。皮肤芯片还可与其他技术整合以增强模型构建与过程检测，例如将标准皮肤芯片模型与集成跨上皮电阻传感器相结合，可有效实时监测各种刺激反应。皮肤细胞芯片也可与其他组织芯片整合，构建多器官芯片。
与其他皮肤类器官相比，皮肤芯片具备独特优势。微流控技术可更好地模拟生理条件，包括培养基的动态灌注与细胞代谢废物的连续清除。微流控通道的精确性也实现了更可控的试剂递送，降低了高通量实验的试剂成本。皮肤芯片为研究外源性物理刺激的影响提供了平台，通过对皮肤芯片施加不同强度的单轴拉伸以研究胶原及相关蛋白的变化，使其成为研究皮肤老化皱纹过程的宝贵体外模型。此外，将皮肤芯片与传感器结合可实现细胞培养与功能检测的整合，实时监测细胞对不同条件的反应。例如，设计用于检测氧、乳酸及葡萄糖的电化学微传感器已被应用于研究皮肤中的持续代谢过程。尽管优势显著，皮肤芯片仍面临挑战。多设备集成的复杂性使得建立标准化系统十分困难，且不同平台间缺乏一致性阻碍了实验结果的跨实验室验证。另一个挑战是细胞来源的可靠性，患者来源的原代皮肤细胞寿命有限，而基因修饰的永生化细胞系可能无法提供具有生物学代表性的结果。此外，传感器与皮肤芯片模型的集成通过连续实时监测产生海量数据，高效处理与分析这些数据既耗时又昂贵。
多能干细胞衍生皮肤类器官
皮肤类器官可由具备自我更新与自我复制能力的多能干细胞生成，多能干细胞包括ESCs与iPSCs。多能干细胞诱导的皮肤类器官可在体外复现皮肤的结构与功能，整合了角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞及毛囊细胞等多种皮肤细胞类型，以及ECM与血管网络等微环境特征。
1998年，James等人建立了源自囊胚的人ESC系，具备分化为滋养层及全部三个胚层细胞的发育潜能。人ESCs可分化为广泛的细胞类型，并具备近乎无限的扩增能力。在2D培养条件下，ESCs可产生具有外胚层与间充质特性的细胞群，而在3D培养条件下，这些细胞可产生与包皮上皮细胞及成纤维细胞来源结构相似的复层上皮结构。iPSCs于2006年通过导入确定的转录因子重编程小鼠胚胎或成纤维细胞建立。研究表明，皮肤类器官可自发生成毛囊，调控TGF、FGF及BMP等信号通路可像胚胎发育一样启动毛囊形成。2020年，研究人员首次报道了完全由人源多能干细胞（HPSCs）构建的包含毛发结构的完整皮肤类器官。人iPSCs（hiPSCs）形成的聚集体在响应BMP4与TGF抑制因子时，可向外胚层分化并抑制神经外胚层形成。该方法可产生均质的表皮囊肿，但无法形成角质形成细胞层。为优化该过程，在共培养体系中添加碱性FGF与BMP4抑制剂LDN-193189（LDN）可促进颅神经嵴样细胞及完整皮肤结构的诱导。多能干细胞衍生的皮肤类器官在移植后可形成平面皮肤，若同时共移植内皮祖细胞则可加速血管生成。移植iPSC衍生的皮肤类器官可使小鼠背部生长出妊娠中期的胎毛。
研究人员还进一步优化了多能干细胞衍生皮肤类器官的培养方案以提高效率。ECM信号被证实是增强皮肤类器官生长与分化的关键因素。例如，在培养基中添加Wnt3a可增加ECM蛋白与ECM降解基质金属肽酶的表达，从而加速ESC增殖。基底膜ECM转化生长因子-β诱导蛋白ig-h3调控ESCs的能力可被用于促进皮肤类器官更快生成并缩短成熟周期。在补充了层粘连蛋白511的I型胶原中生长的皮肤类器官，其生长速度、角质形成细胞分化程度及毛囊形成率均有所提高。
由多能干细胞生成的皮肤类器官具备显著优势，其不仅包含表皮及其附属器（如毛囊与皮脂腺），还包含真皮与神经组分，使其在功能结构与生理环境上更接近人皮肤。尽管如此，该类培养仍面临挑战。一个挑战是其解剖结构倒置，即表皮在内而真皮在外，以及在尾侧区域出现不期望的透明软骨异位分化。通过对皮肤类器官方案的改良（包括激活Wnt通路），研究人员在不产生异位软骨的情况下增大了类器官体积。此外，采用气液界面培养技术可生成更接近人皮肤生理结构的皮肤类器官，解决了解剖结构倒置的问题。然而，当前多能干细胞衍生的皮肤类器官模型仍缺乏免疫组分，难以模拟感染时的体内免疫反应。将朗格汉斯细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及各类淋巴细胞等免疫细胞引入类器官，可为研究表皮-免疫细胞相互作用及深入理解皮肤免疫反应提供平台。此外，该类类器官在重建血管与神经网络方面也存在缺陷，限制了其复制天然人皮肤物质能量交换的能力。
皮肤类器官的应用
疾病建模
罕见病：罕见病是一类在诊断与治疗上均面临巨大挑战的疾病，已成为全球重大公共卫生问题。由于患者数量少、临床数据与疾病标本不足，罕见病致病机制研究与治疗方案开发面临巨大障碍。此外，罕见病药物研发受市场规模小、研究成本高及临床需求低等因素制约，使得罕见病患者群体在诊疗上均面临困境。对于样本量小、临床表型复杂的罕见皮肤病而言，具备完整组织结构与细胞多样性的皮肤类器官为研究疾病机制及未来临床应用提供了极具潜力的工具。患者来源的皮肤类器官模型可用于罕见病致病机制的个性化研究、药物筛选及制定更具靶向性的有效治疗方案。
直接获取胎儿组织进行研究存在伦理争议，也增加了人类皮肤发育研究的难度。皮肤类器官技术通过提供研究皮肤发育及相关疾病的有效平台解决了这一问题。例如，Xia-Gibbs综合征是一种以外胚层相关的智力障碍与皮肤异常为特征的罕见发育性疾病，利用皮肤类器官对其进行了研究，揭示了Xia-Gibbs综合征表型的一种新型发育机制。携带Gibbin突变的人ESC衍生皮肤类器官表现出中胚层基因的DNA高甲基化，导致表达p63的基底细胞出现角质形成细胞区室化缺陷及真皮成熟受损，这凸显了Gibbin作为早期皮肤形态发生的关键调节因子及其在中胚层-外胚层相互作用中的作用。此外，多能干细胞衍生的皮肤类器官具备明确的表皮与真皮层，因此可作为研究大疱性表皮松解症这一罕见皮肤病的合适模型。但研究发现，该类器官的表真皮连接处缺乏介导表真皮锚定的VII型胶原纤维，这表明在建模由COL7A1基因突变引起的大疱性表皮松解症时，皮肤类器官仍需进一步成熟。
感染性疾病：皮肤类器官可直接感染以建立感染模型，这对于研究致病机制与筛选抗生素具有重要意义，在感染性疾病研究中潜力巨大。皮肤类器官可直接感染病毒或细菌，便于研究随后的免疫与细胞感染反应。人乳头瘤病毒（HPV）感染的皮肤类器官可复现
