cyclin G相关激酶（Gak）的缺失会导致足细胞中的溶酶体功能障碍和免疫调节异常

《ASN Publications》：Loss of Cyclin G–Associated Kinase (Gak) Leads to Lysosome Dysfunction and Immune Modulation in Podocytes

　　

摘要 通俗语言摘要

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背景：

由于足细胞具有有丝分裂后特性，适应生理和病理压力对于防止足细胞丢失至关重要。维持细胞稳态的一个重要组成部分是溶酶体，溶酶体是一种膜结合的细胞器，负责降解和回收受损的细胞器和其他大分子。研究表明，溶酶体功能障碍会导致细胞和器官功能障碍，这突显了其在稳态中的关键作用。

方法：

我们之前发现，足细胞特异性地缺失环素G相关激酶（Gak-KO）会导致严重的蛋白尿、足细胞损伤和肾衰竭。为了探究哪些GAK结构域对其功能是必需的，我们使用了一种表达截短型62-kDa C末端GAK蛋白（GAK C62）的转基因小鼠，该蛋白包含网格蛋白结合结构域（clathrin-binding domain）和J结构域。我们通过免疫荧光、Western blotting以及体内转录组分析来评估GAK C62在足细胞中的功能作用。

结果：

我们的研究发现，在Gak-KO足细胞中，自噬小体显著积累。通过系统地探究自噬小体积累的潜在原因，我们发现Gak的缺失导致溶酶体降解功能受损，这是由于溶酶体水解酶的错误转运所致。值得注意的是，GAK C62的表达在细胞和整体动物水平上完全恢复了这些表型。此外，Gak-KO足细胞中免疫相关通路富集且IL-11的产生增加。

结论：

GAK，特别是其C末端结构域，在足细胞溶酶体稳态中起着重要作用。