ALZ-101疫苗在早期阿尔茨海默病患者中的安全性、耐受性和免疫原性：一项随机对照试验

《Alzheimer's Research & Therapy》：Safety, tolerability and immunogenicity of vaccine ALZ-101 in patients with early Alzheimer’s disease: randomised, controlled trial

　　

摘要

背景

ALZ-101是一种治疗性疫苗，由稳定的β-淀粉样蛋白42（Aβ42）寡聚体衍生物（称为Aβ42CC）组成，能够诱导产生针对低丰度、具有神经毒性的Aβ寡聚体的抗体。这项首次在人体进行的单中心1b期试验评估了ALZ-101的安全性、耐受性和免疫原性，并观察了早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物标志物和临床结果。

方法

共有32名通过生物标志物确诊为早期AD的患者（平均年龄约69岁，约30%为女性，简易精神状态检查得分约为24分，阿尔茨海默病综合评分[ADCOMS]约为0.55分，临床痴呆评分–箱和得分约为3.0分，约70%为APOE ε4携带者）参与了这项随机、双盲、安慰剂对照的主要研究（Part A1）和半盲扩展研究（Part B）。在Part A1中，参与者在第0周、第4周、第8周和第16周分别接受125 μg（n=10人）或250 μg（n=10人）的ALZ-101肌肉注射，或安慰剂（n=6人）。在至少14周的随访后，符合条件的参与者（n=23人）进入Part B，接受了两次或四次额外的250 μg剂量的ALZ-101注射，同时部分隐藏了最初的分配情况。一个开放标签组（Part A2）以与Part A1相同的方案接受400 μg的ALZ-101注射。主要终点是安全性和耐受性。次要和探索性终点包括Aβ特异性抗体反应、脑脊液（CSF）和血浆生物标志物以及认知/功能量表。

结果

ALZ-101未显示出任何明显的安全问题，也未观察到严重的药物不良反应。在9名参与者中发生了16例无症状的ARIA-H事件（包括2例表层含铁血黄素沉着症事件，其中2例最初接受安慰剂，6例接受125 μg剂量，1例接受250 μg剂量），以及在扩展阶段有1例无症状的ARIA-E事件，该参与者最初被随机分配到安慰剂组；在400 μg剂量组中未观察到ARIA事件。ALZ-101在几乎所有接种者中均诱导出了强烈的Aβ特异性IgG反应，表现出典型的初次/加强免疫动力学特征，并且在所有剂量水平上都具有较高的应答率。在随机阶段，与安慰剂组相比，未检测到预指定的CSF生物标志物或认知和功能结果存在统计学上的显著差异。在Part B的更长时间随访中，最初被随机分配到ALZ-101组的参与者在CSF神经丝轻链（NfL）和tau蛋白的增加幅度上数值上较小，且ADCOMS的改善趋势更为平缓，但这些差异不具有统计学意义。对于CSF中的tau蛋白，其增加的减缓趋势似乎在Part A1阶段就已经出现，而对于变化较慢的NfL蛋白，这种减缓趋势仅在更长时间的Part B阶段才显现出来。

结论

在这项针对早期AD的小型1期研究中，ALZ-101未显示出明显的安全问题，并诱导出了强烈且持久的Aβ特异性抗体反应。探索性的生物标志物和ADCOMS结果支持其可能具有疾病修饰作用，但缺乏正式的临床疗效证据，所有非主要分析结果都应谨慎解读。这些结果支持在更大规模、样本量充足的试验中进一步评估ALZ-101。

在clinicaltrials.gov上的注册信息：NCT05328115，2022年4月14日。

背景

ALZ-101是一种治疗性疫苗，由稳定的β-淀粉样蛋白42（Aβ42）寡聚体衍生物（称为Aβ42CC）组成，能够诱导产生针对低丰度、具有神经毒性的Aβ寡聚体的抗体。这项首次在人体进行的单中心1b期试验评估了ALZ-101的安全性、耐受性和免疫原性，并观察了早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物标志物和临床结果。

方法

共有32名通过生物标志物确诊为早期AD的患者（平均年龄约69岁，约30%为女性，简易精神状态检查得分约为24分，阿尔茨海默病综合评分[ADCOMS]约为0.55分，临床痴呆评分–箱和得分约为3.0分，约70%为APOE ε4携带者）参与了这项随机、双盲、安慰剂对照的主要研究（Part A1）和半盲扩展研究（Part B）。在Part A1中，参与者在第0周、第4周、第8周和第16周分别接受125 μg（n=10人）或250 μg（n=10人）的ALZ-101肌肉注射，或安慰剂（n=6人）。在至少14周的随访后，符合条件的参与者（n=23人）进入Part B，接受了两次或四次额外的250 μg剂量的ALZ-101注射，同时部分隐藏了最初的分配情况。一个开放标签组（Part A2）以与Part A1相同的方案接受400 μg的ALZ-101注射。主要终点是安全性和耐受性。次要和探索性终点包括Aβ特异性抗体反应、脑脊液（CSF）和血浆生物标志物以及认知/功能量表。

结果

ALZ-101未显示出任何明显的安全问题，也未观察到严重的药物不良反应。在9名参与者中发生了16例无症状的ARIA-H事件（包括2例表层含铁血黄素沉着症事件，其中2例最初接受安慰剂，6例接受125 μg剂量，1例接受250 μg剂量），以及在扩展阶段有1例无症状的ARIA-E事件，该参与者最初被随机分配到安慰剂组；在400 μg剂量组中未观察到ARIA事件。ALZ-101在几乎所有接种者中均诱导出了强烈的Aβ特异性IgG反应，表现出典型的初次/加强免疫动力学特征，并且在所有剂量水平上都具有较高的应答率。在随机阶段，与安慰剂组相比，未检测到预指定的CSF生物标志物或认知和功能结果存在统计学上的显著差异。在Part B的更长时间随访中，最初被随机分配到ALZ-101组的参与者在CSF神经丝轻链（NfL）和tau蛋白的增加幅度上数值上较小，且ADCOMS的改善趋势更为平缓，但这些差异不具有统计学意义。对于CSF中的tau蛋白，其增加的减缓趋势似乎在Part A1阶段就已经出现，而对于变化较慢的NfL蛋白，潜在的减缓趋势仅在更长时间的Part B阶段才显现出来。

结论

在这项针对早期AD的小型1期研究中，ALZ-101未显示出明显的安全问题，并诱导出了强烈且持久的Aβ特异性抗体反应。探索性的生物标志物和ADCOMS结果支持其可能具有疾病修饰作用，但缺乏正式的临床疗效证据，所有非主要分析结果都应谨慎解读。这些结果支持在更大规模、样本量充足的试验中进一步评估ALZ-101。

在clinicaltrials.gov上的注册信息：NCT05328115，2022年4月14日。