基于血液DNA甲基化估算的衰老速率与全因死亡率的关联：HUNT研究

《Clinical Epigenetics》：Association between pace of aging estimated from blood DNA methylation and all-cause mortality: the HUNT study

摘要 表观遗传时钟是基于血液DNA甲基化数据开发的工具，可用于估算生物年龄与衰老速率。研究人员旨在识别基于血液DNA甲基化估算的衰老速率的潜在影响因素，并在一项拥有重复DNA甲基化测量的挪威人群队列中探讨衰老速率与全因死亡率的关联。本研究纳入特伦德拉格健康研究（HUNT）肺癌巢式病例对照研究中的140名无癌对照者，分别在HUNT2（1995–1997年）与HUNT3（2006–2008年）两个时间点采集血液样本并进行DNA甲基化检测，两次测量间隔11年。研究人员采用四种已建立的指标估算衰老速率：两种基于生物年龄的指标DNAmPhenoAge与DNAmGrimAge2，以及两种直接测量衰老速率的指标DunedinPoAm与DunedinPACE，均源自血液DNA甲基化数据。全因死亡率随访至2023年。结果显示，重复测量的可靠性为中度至优秀，组内相关系数（ICC）范围为0.69–0.91。大学教育水平与较慢的衰老速率相关，而吸烟与肥胖则与较快的衰老速率相关。在校正已确立的危险因素后，以DNAmGrimAge2测量的衰老速率每增加1个标准差，HUNT2中全因死亡率的风险比（HR）为2.42（95%置信区间[CI]：1.25–4.68），HUNT3中为2.30（95% CI：1.22–4.33）。结论表明，基于血液DNA甲基化估算的衰老速率是全因死亡率的独立预测因子，该指标可能综合反映了遗传、生活方式及环境因素对个体衰老轨迹的共同影响。

研究背景与意义

在老龄化研究中，表观遗传时钟作为评估生物年龄的重要工具，已广泛应用于探索衰老机制与健康结局的关系。然而，目前大多数研究仅基于单次DNA甲基化测量，缺乏重复测量的纵向数据来验证其稳定性与预测能力，且关于基于DNA甲基化的衰老速率与死亡风险之间的独立关联尚未得到充分验证。为此，研究人员依托挪威HUNT队列，利用其独特的重复测量数据，开展了一项纵向研究，成果发表于《Clinical Epigenetics》。该研究旨在明确衰老速率的影响因素及其对全因死亡率的预测作用，为精准评估个体衰老进程与疾病风险提供可靠依据。

关键技术方法

研究基于HUNT队列的肺癌巢式病例对照研究，选取140名无癌对照者，在HUNT2（1995–1997）与HUNT3（2006–2008）分别采集外周血并进行全基因组DNA甲基化检测，使用Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip v1覆盖超过85万个CpG位点。研究人员计算四种衰老速率指标：由生物年龄DNAmPhenoAge与DNAmGrimAge2衍生的年龄加速值，以及直接测量指标DunedinPoAm与DunedinPACE。随访全因死亡率至2023年，采用组内相关系数（ICC）评估重复测量的可靠性，线性回归分析社会人口学与生活方式因素对衰老速率的影响，Cox比例风险模型分析衰老速率与死亡风险的关联，并计算年度衰老速率变化并评估其与死亡风险的关系。

研究结果

测量可靠性与特征

四次测量在两次时间点间的ICC值为0.69–0.91，显示中度至优秀的重测可靠性。三种表观遗传时钟预测的 Chronological Age与实际年龄的Pearson相关系数达0.88–0.96。四种衰老速率指标间的相关性为0.31–0.73，其中DNAmGrimAge2与DunedinPoAm相关性最高。

影响因素分析

大学教育水平与较慢的衰老速率显著相关；吸烟（尤其是当前吸烟）和肥胖与较快的衰老速率相关；饮酒、体力活动、血清25-羟基维生素D水平及严重疾病未显示出显著关联。

与全因死亡率的关联

在中位随访26.6年中，HUNT2的137名参与者中有32人死亡。校正混杂因素后，DNAmGrimAge2的衰老速率每增加1个标准差，全因死亡HR为2.42（95% CI：1.25–4.68）；HUNT3中HR为2.30（95% CI：1.22–4.33）。Kaplan-Meier生存曲线显示，慢、中、快三组衰老速率的生存概率可区分。

年度衰老速率变化与死亡率

从HUNT2到HUNT3，每年衰老速率加快1个标准差，DNAmGrimAge2的HR为1.76（95% CI：1.13–2.74），且在调整基线衰老速率后仍显著。

讨论与结论

研究讨论指出，四种衰老速率指标捕捉了不同的生物学过程，不应互换使用。DNAmGrimAge2与DunedinPoAm因共享相似的模块组成而相关性较高，而DNAmGrimAge2因其训练终点为死亡时间，与死亡率的关联最强。尽管样本量有限，研究首次提供了纵向衰老速率变化与死亡风险的直接证据。研究人员强调，结果在科学推断层面具有广泛适用性，但统计推断受限于队列选择。结论确认，血液DNA甲基化测量的衰老速率是全因死亡率的独立预测因子，能够综合反映遗传、生活方式与环境对个体衰老轨迹的影响。