在一对单卵双胞胎青少年中，表观遗传学特征与临床表现（PHP1B/iPPSD3相关）存在一致性与不一致性

《Clinical Epigenetics》：Concordant epigenetic and discordant clinical PHP1B/iPPSD3 manifestations in two monozygotic adolescent twins

摘要

背景

印记缺陷是由表观遗传变化引起的，这些变化导致印记位点的基因表达异常。1B型假性甲状旁腺功能减退症的特点是GNAS位点的甲基化缺陷，这会影响激素的反应性。对于印记缺陷不一致的单卵双胞胎来说，提供了一个独特的研究机会，可以探讨表观突变的时机、维持机制以及其在不同组织中的分布情况，以及它们与临床表现之间的关系。以往的大多数研究都集中在婴儿身上，因为胎儿血液中的嵌合现象可能会影响表观遗传特征，但在青少年中的相关数据仍然很少。

结果

我们研究了一对在临床和生化指标上存在1B型假性甲状旁腺功能减退症不一致的单卵双胞胎姐妹。两姐妹的外周血液中都显示出相同的GNAS位点部分甲基化缺陷，这表明表观遗传变化发生在胚胎分裂之后。通过全面的基因组和甲基化分析，排除了已知的遗传原因，包括单亲二体性和结构变异，以及多基因位点印记异常或母体效应基因突变。受影响的双胞胎的所有三个胚层来源的组织都出现了甲基化异常，而未受影响的双胞胎在某些组织中仅有轻微或缺失的甲基化缺陷，这可能解释了表型上的差异。尽管表型不同，但血液中部分甲基化缺陷的持续存在表明这些表观突变在造血前体细胞中保持稳定；而组织特异性的嵌合现象以及在不同疾病相关器官中甲基化维持程度的差异则导致了临床表现的差异。先进的长读长测序技术能够检测到部分和嵌合的甲基化模式，而不仅仅是完全的基因改变。

结论

这项研究强调了印记缺陷中表观遗传嵌合现象的复杂性，表明早期发生的部分表观突变可能导致血液中的甲基化特征相同，但在不同组织中的分布不同，从而导致单卵双胞胎出现不同的临床表型。由于研究对象为青少年，胎儿血液嵌合现象无法解释甲基化特征的一致性，这突显了多组织评估和敏感分子检测方法的重要性。这些发现对于印记缺陷的诊断、监测和遗传咨询具有重要意义，提倡采用综合方法来评估表观遗传异质性和表型变异。