基于HRR基因启动子甲基化特征的预测模型，可预测PARP抑制剂在高分级浆液性卵巢癌患者中的疗效及无进展生存期

《Clinical Epigenetics》：HRR gene promoter methylation-guided nomogram predicts PARP inhibitor efficacy and progression-free survival in high-grade serous ovarian cancer

摘要

背景

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）仍然是一种致命的妇科恶性肿瘤，目前用于准确预测PARP抑制剂（PARPi）疗效的工具非常有限。尽管同源重组修复（HRR）基因的启动子甲基化是一个潜在的生物标志物，但其临床应用价值尚未得到充分探索。本研究旨在系统地评估HRR基因的启动子甲基化谱，以预测HGSOC患者对PARPi的敏感性。

方法

我们对96名接受PARPi维持治疗（奥拉帕利或尼拉帕利）的HGSOC患者进行了回顾性分析。通过焦磷酸测序定量评估了12个HRR基因的启动子甲基化状态。根据OReO/ENGOT-ov38标准，将患者分为PARPi敏感组和敏感组。识别出差异性甲基化位点，然后利用套索回归和多变量逻辑回归确定关键甲基化位点，构建了一个预测模型（nomogram）和PARPi耐药性评分（PRS）。使用Kaplan-Meier和Cox回归分析无进展生存期（PFS）。

结果

与敏感组相比，PARPi不敏感组的HRR基因启动子甲基化水平中位数显著更高。经过严格筛选，发现12个CpG位点在各个亚组中都与PARPi反应相关。通过筛选和LASSO回归，确定了5个CpG位点——ATM_Pos1、BRCA1(2S)_Pos2、BRCA2(1S)_Pos1、BRCA2(1S)_Pos7和RAD51D_Pos6——作为PARPi敏感性的独立预测因子。基于这5个位点的逻辑模型表现出良好的区分能力，训练集的ROC曲线下面积（AUC）为0.847，验证集为0.903；校准和决策曲线分析支持其临床应用价值。使用最佳PRS临界值-1.023时，高PRS患者的无进展生存期中位数显著较短（14个月 vs. 未达到；对数秩检验 P < 0.0001），12个月无进展生存率也较低（52% vs. 97.2%）。多变量Cox分析确认PRS是唯一的独立预后因素（HR 4.85，95% CI 2.31–10.20，P < 0.001）。

结论

HRR基因的启动子甲基化，特别是在特定的BRCA1、BRCA2和RAD51D CpG位点，能够可靠地预测PARPi的敏感性，并独立地对HGSOC患者的无进展生存期进行分层。该预测模型和PRS为个性化PARPi治疗提供了临床可行的工具。