同时靶向PD-L1和ErbB2（HER2）的双重CAR-NK细胞表现出协同的CAR信号传导作用，并能够有效应对实体瘤的异质性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Dual CAR-NK cells targeting PD-L1 and ErbB2 (HER2) exhibit cooperative CAR signaling and counteract solid tumor heterogeneity

　　

摘要

背景

嵌合抗原受体（CAR）工程化的自然杀伤（NK）细胞对血液系统恶性肿瘤表现出强大的疗效。相比之下，由于抗原表达的异质性以及免疫抑制性的肿瘤微环境，实体瘤仍然难以治疗，这种微环境促进了免疫逃逸，而免疫逃逸在很大程度上是由检查点介导的抑制所驱动的。

方法

为了克服这些障碍，我们设计了新型的双重CAR-NK细胞，这些细胞同时靶向免疫检查点PD-L1和肿瘤相关抗原ErbB2（HER2）。临床可用的NK-92细胞系通过慢病毒转导了PD-L1.CAR和ErbB2.CAR构建体。我们使用一系列体外和体内实验评估了这些细胞的抗肿瘤活性。

结果

双重CAR-NK细胞对表达一个或两个靶标的乳腺癌、胰腺癌、胃癌和肺癌细胞系表现出强效且选择性的细胞毒性。在3D球形培养物中以及针对患者来源的原发性卵巢癌细胞中也观察到了相似的疗效。值得注意的是，当其中一个抗原缺失或被阻断时，双重CAR-NK细胞仍保持强烈的细胞毒性，这模拟了通过抗原丢失导致的免疫逃逸现象——这是单一CAR-NK细胞所不具备的特性。从机制上讲，每个CAR都以抗原依赖的方式独立激活MEK/ERK通路，而双重CAR刺激则以协同的方式增强了信号传导反应。此外，NK细胞在遇到耐药癌细胞时产生的IFN-γ足以诱导PD-L1上调，从而增强了双重CAR系统的效力。在PD-L1/ErbB2双阳性的乳腺癌异种移植模型中，双重CAR-NK细胞的表现始终优于单一靶点对照组。

结论

同时靶向PD-L1和ErbB2可以提高CAR-NK细胞对难治性实体瘤的疗效，使其能够适应抗原的异质性，并通过协同激活增强抗肿瘤信号传导。这种方法为实体瘤免疫治疗的临床转化提供了一个有前景且可适应的平台。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

背景

嵌合抗原受体（CAR）工程化的自然杀伤（NK）细胞对血液系统恶性肿瘤表现出强大的疗效。相比之下，由于抗原表达的异质性以及免疫抑制性的肿瘤微环境，实体瘤仍然难以治疗，这种微环境促进了免疫逃逸，而免疫逃逸在很大程度上是由检查点介导的抑制所驱动的。

方法

为了克服这些障碍，我们设计了新型的双重CAR-NK细胞，这些细胞同时靶向免疫检查点PD-L1和肿瘤相关抗原ErbB2（HER2）。临床可用的NK-92细胞系通过慢病毒转导了PD-L1.CAR和ErbB2.CAR构建体。我们使用一系列体外和体内实验评估了这些细胞的抗肿瘤活性。

结果

双重CAR-NK细胞对表达一个或两个靶标的乳腺癌、胰腺癌、胃癌和肺癌细胞系表现出强效且选择性的细胞毒性。在3D球形培养物中以及针对患者来源的原发性卵巢癌细胞中也观察到了相似的疗效。值得注意的是，当其中一个抗原缺失或被阻断时，双重CAR-NK细胞仍保持强烈的细胞毒性，这模拟了通过抗原丢失导致的免疫逃逸现象——这是单一CAR-NK细胞所不具备的特性。从机制上讲，每个CAR都以抗原依赖的方式独立激活MEK/ERK通路，而双重CAR刺激则以协同的方式增强了信号传导反应。此外，NK细胞在遇到耐药癌细胞时产生的IFN-γ足以诱导PD-L1上调，从而增强了双重CAR系统的效力。在PD-L1/ErbB2双阳性的乳腺癌异种移植模型中，双重CAR-NK细胞的表现始终优于单一靶点对照组。

结论

同时靶向PD-L1和ErbB2可以提高CAR-NK细胞对难治性实体瘤的疗效，使其能够适应抗原的异质性，并通过协同激活增强抗肿瘤信号传导。这种方法为实体瘤免疫治疗的临床转化提供了一个有前景且可适应的平台。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。