Vorinostat能够解除MAEL的抑制作用，从而增强树突状细胞（DC）疫苗诱导的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对肝细胞癌的杀伤效果；这种效应还得到了TIGIT检查点抑制剂的作用增强

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Vorinostat unmasks MAEL to enhance DC vaccine-induced CTL killing in hepatocellular carcinoma, potentiated by TIGIT checkpoint inhibition

　　

摘要

背景

为了解决肝细胞癌（HCC）免疫原性低和免疫逃逸的问题，本研究开发了一种联合免疫疗法策略，该策略结合了抗原特异性疫苗接种、表观遗传修饰和针对TIGIT的检查点阻断。

方法

生物信息学筛选确定了癌症-睾丸抗原MAEL作为靶点。使用HLA-A*02:01限制性的MAEL肽来激活单核细胞衍生的树突状细胞（DCs），从而启动细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。测试了CTL对HCC细胞的杀伤作用。用HDAC抑制剂vorinostat处理HCC细胞以增强MAEL的表达，并评估了其对CTL杀伤效果的影响。在HCC异种移植小鼠模型中测试了三联组合（MAEL特异性CTLs + vorinostat + 抗TIGIT），并分析了肿瘤生长、生存情况和免疫浸润。

结果

证实MAEL是一种与HCC相关的抗原，在正常组织中的表达有限。用MAEL肽激活的DCs产生了对HLA-A*02:01? HCC细胞具有杀伤力的强效CTLs。vorinostat上调了MAEL的表达，增强了CTL的杀伤作用（p < 0.01）。在体内实验中，双联组合（MAEL特异性CTLs + vorinostat）优于单一疗法，能够抑制肿瘤生长并延长生存期。三联组合发挥了最强的抗肿瘤效果，通过增加活化的MAEL特异性CD8? T细胞浸润和增强CTL效应功能（IFN-γ和TNF-α水平升高）实现了显著的肿瘤消退和生存期延长。

结论

这种三联组合策略协同增强了HCC的免疫治疗效果。vorinostat诱导MAEL的表达，使肿瘤“暴露”出来，而TIGIT阻断则克服了T细胞的耗竭，增强了抗原特异性CTL的活性。这种方法对HCC的治疗具有潜力。