功能丧失（G603R）的Lrp10蛋白无法下调病理性的α-突触核蛋白（α-Synuclein）的mRNA表达，从而导致帕金森病敲入小鼠的黑质多巴胺能细胞发生神经退行性变

《Neurochemical Research》：Loss-of-Function (G603R) Lrp10 Fails to Downregulate mRNA of Pathologic α-Synuclein and Causes Neurodegeneration of Substantia Nigra Dopaminergic Cells in Parkinson’s Disease Knockin Mice

摘要

杂合子（G603R）LRP10突变会导致常染色体显性帕金森病（PD）。为了探究（G603R）LRP10引起的黑质（SN）多巴胺能神经元死亡的相关病理机制，研究人员制备了杂合子Lrp10^G603R/+小鼠模型。这些小鼠表现出帕金森病的运动障碍、SN多巴胺能细胞的神经退化以及SN中含磷酸化α-突触核蛋白的聚集物的存在。LRP10在鼠类的SN多巴胺能神经元中表达，而野生型（WT）LRP10可通过抑制α-突触核蛋白基因转录和下调α-突触核蛋白mRNA来发挥对多巴胺能细胞的神经保护作用。然而，（G603R）LRP10无法有效抑制多巴胺能神经元中的α-突触核蛋白mRNA表达，导致杂合子（G603R）LRP10突变小鼠的SN多巴胺能细胞中病理性的α-突触核蛋白及其寡聚体的蛋白和mRNA水平升高。巨自噬激活剂雷帕霉素能够逆转（G603R）LRP10引起的α-突触核蛋白积累、SN多巴胺能细胞死亡以及帕金森病相关的运动功能障碍。（G603R）LRP10对α-突触核蛋白的上调作用增加了内质网（ER）中的α-突触核蛋白含量，并激活了ER应激和未折叠蛋白反应（UPR），从而在Lrp10^G603R/+小鼠的SN中激活了促凋亡的ER应激通路。SN多巴胺能细胞内α-突触核蛋白的升高进一步导致线粒体α-突触核蛋白增加，进而引发线粒体损伤和氧化应激。此外，（G603R）LRP10还诱导了Puma、Noxa或Bim等基因的过表达以及线粒体异常，进一步激活了Lrp10^G603R/+小鼠SN中的线粒体凋亡过程。升高的α-突触核蛋白寡聚体激活了NLRP3炎性小体和小胶质细胞，导致IL-1β、IL-18或TNF-α介导的MKK4-JNK-c-Jun/ATF-2通路以及RIPK1-RIPK3-MLKL凋亡通路的激活。我们的数据表明，LRP10的杂合子功能丧失（G603R）突变会削弱WT LRP10对α-突触核蛋白mRNA的负调控作用，从而导致SN多巴胺能细胞的神经退化及常染色体显性帕金森病的发生。