整合转录组分析揭示了KRAS相关基因在IDH1突变胶质瘤中的激活及表观遗传调控机制

《Genes & Genomics》：Integrated transcriptomic analysis reveals KRAS-associated gene activation and epigenetic regulation in mutant IDH1 glioma

摘要

背景

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的突变是弥漫性胶质瘤的标志性特征，通过积累致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）驱动广泛的代谢和表观遗传重编程。然而，将突变IDH1与致癌信号传导联系起来的下游转录程序和基于染色质的机制仍不完全清楚。

目的

本研究旨在确定与IDH1 R132H突变相关的转录变化，并探讨表观遗传机制如何影响KRAS相关基因的表达。

方法

我们分析了TCGA-LGG队列和公共RNA-seq数据集的转录组数据，以识别差异表达的基因和富集的通路。关键发现通过在表达IDH1 R132H的细胞模型中使用qRT-PCR进行了验证。为了评估表观遗传调控，我们进行了针对H3K36甲基转移酶SETD2和SMYD5的敲低实验。

结果

综合转录组分析显示，在IDH1 R132H肿瘤和细胞模型中，与KRAS信号传导相关的基因特征一致富集。qRT-PCR验证证实了参与免疫反应、细胞外基质重塑和肿瘤相关过程的关键KRAS相关基因的表达发生了改变。值得注意的是，敲低SETD2或SMYD5显著降低了这些基因的表达，表明H3K36甲基化相关的染色质调控对其转录激活有贡献。

结论

这些发现表明，突变IDH1至少部分通过涉及H3K36甲基化依赖性染色质调控的表观遗传机制促进了KRAS相关的转录程序，在胶质瘤中尤为明显。