综述：微针作为一种高效微创递送策略用于口腔癌治疗

《RSC Pharmaceutics》：Microneedles as an effective and minimally invasive delivery strategy for oral cancer treatment

口腔癌位列全球高发癌症前十六位，其发病与病毒感染、烟草使用、酒精摄入及长期理化刺激等风险因素密切相关。手术、化疗、放疗等传统治疗手段常伴随严重不良反应与全身毒性，显著损害患者生存质量。微针技术近年成为极具前景的经皮及透黏膜给药微创平台，通过构建微米级孔隙增强黏膜药物渗透与滞留，实现治疗药物的局部化与可控递送。微针系统可通过定制化设计、材料筛选及药物释放动力学调控，适配个性化与多模式口腔癌管理需求。本综述探讨微针平台在口腔癌治疗与诊断中的新兴应用，梳理当前进展、现存挑战及临床转化前景。

1. 1.
   引言
   唇与口腔癌是全球第十六大常见恶性肿瘤。据世界卫生组织GLOBOCAN 2022数据，2022年全球新增口腔癌病例超389846例，死亡病例达188438例。印度、中国、美国、孟加拉国及东南亚国家发病率居全球前列。口腔癌风险因素可分为表观遗传因素、遗传易感性、基础疾病所致免疫抑制及各类环境因素。吸烟、酗酒、饮食等表观遗传因素导致口腔微生物稳态失衡，约45%病例报告将其列为首要诱因。人乳头瘤病毒16型（HPV-16）与EB病毒（EBV）感染、饮食结构改变及作息紊乱等生活方式因素亦参与发病。口腔微环境包含500-700种细菌构成的复杂菌群，该异质性微生物群与宿主组织动态互作，影响免疫应答、炎症及细胞信号通路，可能促进癌变进程。口腔癌显著影响言语、吞咽、咀嚼等生理功能，肿瘤病灶引发剧烈疼痛。
   口腔恶性肿瘤发生概率与口腔鳞状细胞癌（OSCC）侵袭性高度可变且难以预测，导致早期诊断困难。传统治疗手段包括顺铂、西妥昔单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等化疗与免疫治疗药物，联合放疗、光动力疗法（PDT）、手术及抗体治疗的方案已占据较大市场份额，但疗效存在个体差异。口服给药面临首过效应与生物利用度低的问题，注射给药则显著提升成本并降低患者依从性。舌癌手术如部分舌切除术严重影响患者生存质量，2019年数据显示全舌切除术后患者生存率仅19%，其中约30.5%为癌症特异性生存。放疗及联合治疗还可引发唾液腺功能障碍、毒性反应与耐药性问题。
   非全身给药途径如口腔癌局部给药面临酶降解、唾液快速冲刷、药物滞留时间短等挑战，导致生物利用度低与给药剂量不足，限制传统凝胶、喷雾、含漱液的疗效，仅能提供短暂症状缓解。颊黏膜透黏膜给药是实现局部持续治疗作用的首选策略。微针给药系统通过口腔黏膜将治疗药物递送至靶部位，其微米级针体可在颊腔穿刺微小孔隙，实现药物向黏膜下层的递送，适用于口腔癌治疗。该系统操作简便、可有效降低药物首过代谢、可制备为生物可降解剂型且成本较低，已在皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、骨肉瘤等多种癌症中验证有效性，凭借更优的黏膜穿透能力、更高载药量与更好的黏膜滞留性能，优于其他透黏膜给药方式。
   本综述解析口腔癌病理生理机制，评估微针技术在口腔癌治疗中的策略性应用，梳理现有微针类型、局限性及在口腔癌治疗中的应用现状，结合相关研究案例，明确当前研究空白并展望未来发展方向。
2. 2.
   口腔癌病理生理学
   口腔大部分区域由非角化复层鳞状上皮覆盖，包含牙龈、颊黏膜、软腭、硬腭、磨牙后三角、舌、扁桃体、咽壁、口底及唇部。口腔黏膜出现的白色、扁平或疣状病变（白斑）可进展为癌症，其风险受年龄、解剖位置、潜在病因等因素影响。红斑（伴丰富血管化的红色斑块）、淋巴结肿大、剧烈疼痛、频繁出血性溃疡均为口腔癌典型症状。
   口腔癌致癌机制涉及遗传易感性、环境暴露等多重因素。风险因素包括卷烟、鼻烟、电子烟等各类烟草制品，以及酒精、槟榔、槟榔碱、HPV-16、EBV、饮食、紫外线、白色念珠菌感染。烟草含烟草特异性亚硝胺与多环芳烃，通过损伤DNA并干扰复制修复过程诱发突变。酒精可促进致癌物吸收，本身亦具致癌性，大量饮酒与口腔癌发病呈强相关性。
   HPV是口腔癌主要致病因子，其中HPV-16占主导地位。其致癌作用聚焦于E6与E7癌蛋白介导的特定分子通路：通过失调细胞周期、抑制p53与视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）等抑癌蛋白及相关靶点，阻断正常细胞增殖信号，驱动恶性转化。E7还可启动DNA损伤应答通路以促进病毒DNA复制。E6通过多聚泛素化与蛋白酶体降解途径降解p53抑癌基因，导致细胞失控增殖与肿瘤发生。HPV-16的E5蛋白亦被证实参与生长因子信号调控，可与E6、E7协同增强致癌效应。
   槟榔中的槟榔碱等衍生物可通过产生活性氧（ROS）引发DNA损伤、抑制DNA修复并下调p53表达，已被国际癌症研究机构（IARC）列为1类致癌物。ROS可上调转化生长因子-β（TGF-β）等促纤维化细胞因子表达，激活核因子-κB（NF-κB）、Sma和Mad相关蛋白（SMADs）、p38及c-Jun N-末端激酶（JNK）通路，进而合成结缔组织生长因子（CTGF）。内在通路异常或基因突变触发级联反应，导致代谢改变并进展为癌症，具体表现为p53失活与缺氧诱导的细胞失控生长。TGF-β通过诱导上皮-间质转化（EMT，伴随E-钙黏蛋白丢失）促进OSCC转移，通过调控调节性T细胞（Treg）、抗原呈递细胞（APC）、自然杀伤细胞及中性粒细胞扩增与效应功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，并影响肿瘤微环境谱系可塑性。染色体位点缺失、微卫星等位基因丢失或单核苷酸多态性亦与头颈鳞状细胞癌的恶性进展及复发相关，微卫星分析技术可较显微细胞学检测更灵敏地识别D2S206、D21S236等微卫星改变。
   磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路参与细胞增殖、生长、存活及代谢调控，在口腔癌致癌过程中发挥关键作用。癌症基因组图谱（TCGA）研究显示，34% HPV阴性与56% HPV阳性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）病例存在PIK3CA过表达或突变。该通路异常激活通常由表皮生长因子受体（EGFR）过表达、PIK3CA突变或抑癌基因磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）功能抑制导致，可通过磷酸化促凋亡因子减少细胞凋亡，并通过mTORC1通路增强葡萄糖代谢，促进细胞增殖与细胞周期进展。近期研究进一步发现circEPSTI1/miR-942-5p/LTBP2轴通过调控PI3K、AKT、mTOR磷酸化水平，激活PI3K/AKT/mTOR通路，促进OSCC进展与转移，并参与EMT及细胞增殖调控，尤其在口腔黏膜下纤维化（OSF）背景下作用显著。
   WNT/β-连环蛋白通路异常可驱动口腔黏膜恶性转化，促进EMT过程中的细胞复制与肿瘤发生，通常由E-钙黏蛋白、波形蛋白、腺瘤性息肉病蛋白（APC）等组分突变触发。RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路在约50%口腔癌患者中处于激活状态，通过磷酸化激活丝裂原活化蛋白激酶（MEK）与细胞外信号调节激酶（ERK），调控细胞存活、迁移与增殖。该通路与WNT/β-连环蛋白、PI3K/AKT/mTOR通路的交互作用使其成为口腔癌治疗的理想靶点。
   Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）与肿瘤干性通路协助肿瘤细胞逃避免疫检测并抑制抗肿瘤应答。STAT通路在HPV阳性与阴性HNSCC中均异常激活，其中STAT3上调与HNSCC恶性程度、化疗耐药、放疗耐药及EGFR靶向治疗耐药相关。STAT3通过IL-6R、EGFR、VEGFR、JAKs及Src激酶激活后，可诱导细胞周期蛋白D1与Bcl-xL等促存活基因表达，并通过上调TGF-β1、血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-10分泌，介导OSCC免疫抑制，削弱细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤。长链非编码RNA（lncRNA）P4713与miR-548d-3p亦参与调控该通路：miR-548d-3p通过结合SOCS5与SOCS6的3'UTR抑制其表达，发挥癌基因功能；lncRNA P4713则通过激活JAK/STAT通路促进OSCC细胞增殖与转移。
   遗传改变还可导致EGFR表达上调、p53抑癌功能失活，以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）与Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（HRAS）等基因突变，进一步驱动上述通路激活。值得注意的是，PI3K/AKT/mTOR、MAPK、JAK-STAT与NF-κB通路并非独立运作，而是存在广泛交互对话：Ras突变可同时激活PI3K/Akt与MAPK通路，产生平行增殖与存活信号；Akt可抑制Raf活性，体现两通路间的负反馈调控。PI3K/Akt激活可增强STAT3与NF-κB驱动的信号传导，促进肿瘤存活；NF-κB通过分泌IL-6、VEGF等免疫原性细胞因子激活JAK-STAT通路，支持肿瘤存活；EGF诱导的NF-κB激活还可促进OSCC细胞侵袭与迁移。这些通路通过该整合信号网络，共同调控口腔癌的细胞增殖、存活、炎症、EMT及治疗抵抗等核心生物学过程。
   微针已被广泛用于递送靶向上述致癌通路的药物，如TGF-β抑制剂EW-7197、可抑制PI3K-AKT、JAK及ERK通路的siRNA与mRNA等，通过规避首过代谢提升靶向递送效率与生物利用度，降低全身毒性与不良反应。
3. 3.
   微针类型、治疗应用与局限性概述
   微针贴片最初研发用于经皮给药，后经工程化优化形成完整系统，其核心设计要素包括插入力学、结构强度与控释性能。微针技术已突破传统皮肤病治疗范畴，通过构建瞬时微孔提升药物跨角质层渗透性，还可将两亲性疫苗与治疗药物递送至淋巴管与淋巴结。与皮内注射相比，微针可将药物递送至真皮与表皮，提升朗格汉斯细胞与树突状细胞对药物的摄取，诱导更强免疫应答，适用于疫苗递送。
   颊黏膜应用中，血管位于黏膜下约600 μm处，微针长度通常设计为200-500 μm，以确保药物充分渗透并避免不适感。与皮下注射相比，微针可直接将药物递送至硬腭、软腭、牙龈、口咽部、上皮及口腔黏膜。经皮给药需穿透角质层以递送低分子量亲脂性药物，而颊黏膜透黏膜给药虽无需跨越该机械屏障，却面临酶解、局部体液及免疫细胞清除等挑战。黏液层、非角化上皮、湿润唾液环境、波动pH值与持续唾液流动，要求微针针对颊腔应用进行特异性设计。微针形状可沿纵轴与基底进行差异化设计：星形微针皮肤穿透性最优，顶点数量与药物释放动力学呈正相关；锥形微针则具备更高机械强度。微针引发的痛觉反应较弱，因其穿透深度有限，可避开真皮痛觉感受器，同时抵达毛细血管网与免疫细胞富集区，在保证药效的同时不刺激感觉神经元。
   口腔黏膜组织与皮肤组织的结构特征存在显著差异：前者水合程度高、持续受唾液流动、酶活性、黏液更新及咀嚼言语产生的机械应力影响。机体不同系统的结构差异直接影响器械穿透深度、装置驻留时间、制剂稳定性及药物释放行为。经皮微针系统设计可作为基础参考，但口腔黏膜给药需针对性调整设计，以实现口腔癌治疗的有效性与安全性。
   口腔癌治疗的微针设计需适配口腔解剖复杂性，不同部位的解剖与功能特征各异：颊黏膜与软腭等非角化组织上皮厚度约500-800 μm，血管密度高，利于局部与全身药物吸收，适用200-500 μm长度微针，可实现固有层充分穿透，同时避免刺激深层痛觉通路，提升安全性与患者舒适度。但持续唾液流动（0.3-2 mL·min^-1）与舌体运动要求贴片具备柔性背衬层与黏膜黏附聚合物，以维持对肿瘤部位的贴敷。牙龈与硬腭属于角化区域，机械刚度更高但渗透性更低，需调整针尖几何结构。OSCC病灶的上皮结构改变、血管通透性变化及局部组织炎症会影响药物扩散与储存，需针对性优化材料属性。溶解动力学也需匹配治疗目标：快速溶解微针适用于局部细胞毒性药物递送，控释或缓释系统则有助于提升瘤内滞留时间与治疗暴露量。口腔腔体可用贴敷面积有限（通常1-3 cm²），限制总载药量，因此更适用于高效化疗药、免疫治疗药或基因类药物。上述部位特异性解剖与病理因素共同决定微针的几何尺寸、长度、背衬层组成、黏膜黏附策略、释放曲线、载药能力与安全性设计。
   微针可分为实心、涂层、空心、溶解型四类。实心微针用于在表皮构建微小穿孔，提升后续外用制剂的吸收，机械强度高且易制备，但因需两步操作导致患者依从性较低。涂层微针将抗原等药物涂覆于针体表面，在疫苗递送中可诱导优于肌内注射的免疫应答，还可用于递送大分子药物、胰岛素及各类激素，其主要局限是针体表面积小导致载药量有限，可通过静电沉积或表面活性剂改性浸涂等技术优化涂层效率、稳定性与载药密度。空心微针因储库结构具备最高载药量，可与微机电系统（MEMS）集成实现精准定时给药，通过微流控流量调节器控制静水压与毛细管驱动的药物转运，实现脉冲式或连续给药，降低反流与组织渗漏风险，但其管腔结构导致机械强度不足、针尖直径偏大、穿透性下降，且管腔易发生堵塞阻断药物释放。水凝胶微针由交联疏水聚合物构成，插入表皮后吸收组织液溶胀，通过形成的孔隙释放药物，溶胀率可达3800%，可递送500 kDa以内的分子，适用于蛋白质与大分子药物及胰岛素递送，其溶胀速率与机械完整性取决于聚合物交联密度、链亲水性与网络弹性，可通过参数调控实现扩散动力学与pH、葡萄糖浓度等生理刺激的响应性，但其制备工艺复杂，在高温高湿环境下易出现稳定性与完整性问题。溶解型微针由生物相容性聚合物制备，经皮应用时溶解并释放包封活性成分，无残留碎片与感染风险，已广泛应用于皮肤癌、银屑病、特应性皮炎、痤疮及口腔癌研究，还可用于递送乙型肝炎、HIV、HPV等疫苗，其溶解速率与释放动力学受聚合物分子量、亲疏水平衡及玻璃化转变温度影响，可实现从快速突释到缓释的调控，适配局部化疗或免疫调节药物递送需求，尽管存在载药量低、机械强度不足的局限，仍因可控释放、设计灵活与制备简便的优势，成为口腔癌研究的主流微针类型。
4. 4.
   微针用于口腔癌治疗的应用
   微针已被用于递送多种抗癌药物、光敏剂与免疫治疗药物，凭借优异的皮肤穿透性与联合治疗潜力，成为癌症治疗的重要剂型。5-氟尿嘧啶、多柔比星、紫杉醇及基因治疗药物均可通过微针递送，革新癌症治疗范式。目前已有微针用于皮肤癌治疗的临床试验，如NCT05377905与NCT04928222，聚焦多柔比星治疗皮肤鳞状细胞癌与基底细胞癌。
   微针可通过穿透非角化黏膜（舌下或颊侧）将治疗成分直接递送至作用部位，与传统疗法联用可克服其局限，提升生物利用度，规避首过代谢并减少不良反应。微针已用于口腔癌前病变——口腔白斑的治疗，研究显示通过微针递送5-氨基酮戊酸等光动力疗法药物，可实现无创靶向递送，有效控制病变进展。
   头颈癌涵盖口咽癌、喉癌及口腔腔体内多种癌症，微针在该领域已得到广泛应用。一项研究开发了递送吲哚菁绿（美国FDA批准的的光热与光动力药物）的溶解型微针，体内近红外荧光成像显示其可提升细胞摄取效率；将该微针应用于FaDu异种移植瘤（下咽鳞状细胞癌）裸鼠模型并联合近红外激光照射，三次给药后6天内肿瘤体积消退率达97%（从600 mm³降至15 mm³），而瘤内注射组则出现显著全身毒性。
   微针联合化疗药物的应用亦取得进展。Matta等开发递送5-氟尿嘧啶（5-FU）的溶解型微针，体外透黏膜实验显示48小时累积透过量为135.7±2.25 μg·cm^-2，显著高于溶液剂的117.1±11.39 μg·cm^-2，对离体猪颊黏膜的5-FU通量提升1.8倍；Wistar大鼠体内实验表明，微针给药后82.7±6.41%的5-FU滞留于颊黏膜，静脉注射组则在给药20分钟后血浆峰浓度达51.7±16 ng·mL^-1，证实微针系统可通过局部滞留降低全身毒性。
   微针介导的化学动力疗法通过在癌细胞内引发化学反应产生活性氧，诱导细胞凋亡。一项研究设计递送四氧化三铁（Fe₃O₄）与维生素C的微针贴片：Fe₃O₄与过氧化氢（H₂O₂）反应生成自由基，维生素C进入癌细胞后转化为脱氢抗坏血酸，消耗细胞内抗氧化物质谷胱甘肽，促进更多H₂O₂生成。该微针显示出高抗肿瘤效力，可降低肿瘤体积与细胞迁移能力，器官染色图像证实其生物相容性且无组织损伤。
   姜黄素及其类似物具有显著抗癌活性，可抑制调控肿瘤增殖与迁移的信号转导与转录因子，且全身毒性低。其类似物4-芳基姜黄素（AC-17）诱导口腔癌细胞凋亡的效力约为姜黄素的1.8倍，通过阻滞细胞周期S期与G2期、抑制CDK1/CDK2阻断癌细胞复制，且生物相容性良好。一项研究制备透明质酸基微针递送AC-17，体内外实验均证实其有效性：CAL-27细胞异位移植大鼠模型显示，微针可穿透舌组织并在3分钟内释放90%以上的药物，具备高局部效力与低全身毒性。
   免疫治疗通过激活机体免疫细胞杀伤肿瘤，免疫检查点抑制剂（ICI）可恢复抗癌T细胞免疫功能。Gilardi团队开发递送抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（αCTLA-4）的微针贴片，以降低免疫相关不良反应（irAEs）风险。αCTLA-4的作用依赖常规1型树突状细胞（cDC1）进行抗原呈递，进而激活CD8⁺T细胞杀伤肿瘤细胞。对比局部与全身给药发现，低免疫耐受阈值小鼠经全身给药后出现脾肿大、睑缘炎等irAEs，而微针给药组未观察到此类反应，且在小鼠异种移植瘤模型中实现90%以上的肿瘤消退，证实其在降低免疫检查点抑制剂不良反应方面的优势。
   联合治疗通过协同效应提升疗效、降低毒性并克服耐药，成为癌症治疗的重要策略。溶解型微针为联合治疗提供了高效递送载体。一项研究将p53基因与光热剂IR820（吲哚菁绿衍生物）共载于微针：p53为经典抑癌基因，单独给药疗效有限，与IR820联用可产生协同效应。该研究采用5×5透明质酸钠微针阵列，以实现亲水性大分子药物的局部递送；KB细胞移植裸鼠体内实验显示，仅接受p53 DNA/IR820微针贴片联合近红外照射的组别相对肿瘤体积下降40%，证实两者存在显著协同作用。
   纳米粒已被广泛用于抗癌药物递送，如Doxil?与DaunoXome?，可通过控释与靶向递送降低全身毒性。顺铂是口腔癌一线化疗药，但全身给药副作用显著，固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体与脂质体等纳米载体可改善其控释、细胞摄取、生物相容性与瘤内滞留特性。微针可直接递送顺铂脂质纳米粒，提升肿瘤生物利用度：研究显示微针递送的脂质包封顺铂纳米粒可使癌细胞凋亡率提升60%，增殖率仅为20%，且全身循环铂含量远低于静脉注射组，在提升抗肿瘤效力的同时降低全身毒性。
   瘤内给药是复发性口腔癌术后辅助治疗的首选，传统瘤内注射存在疼痛、药物分布不均、注射量与压力不可控导致的药物渗漏与全身暴露等问题，微针可提供微创安全的替代方案。Yunzhe Ma团队开发包被聚乙二醇化多柔比星（PEGylated DOX）纳米粒的微针贴片，体外3D组织仿体与猪颊黏膜实验显示，该贴片24小时内释放66%的DOX，可实现可控缓释，具备穿透猪颊黏膜的适宜深度，细胞毒性实验证实其可诱导3D组织仿体中细胞死亡；流体渗漏量化实验表明，涂层微针无需流体注射，可实现药物在组织内的均匀可控分布，整体性能优于皮下注射。另一项研究将化疗与光动力疗法协同组合载入双长度微针：达沙替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，可诱导缺氧癌细胞死亡；氮杂硼二吡咯（Aza-BODIPY）作为光敏剂，已被证实可通过微针递送抑制口腔鳞状细胞癌。该研究采用微模塑技术制备双层长度微针，短针（390±10 μm）负载光动力药物，长针（780±30 μm）负载化疗药物，确保空间分布合理性；联合给药对MOC2口腔癌细胞的抑制率达82±3.2%，体外透黏膜实验显示化疗药与光敏剂的透皮通量分别提升3.9倍与2.5倍；离体猪黏膜中达沙替尼滞留率达86%，小鼠体内生物利用度为静脉注射组的1.8倍，肿瘤消退体积达9.9±3.5 mm³，显著优于未治疗对照组（约300 mm³）。微针还被用于递送HPV疫苗，通过靶向真皮抗原呈递细胞与朗格汉斯细胞诱导更强免疫应答。另有研究将锰掺杂碳点载入透明质酸基微针，用于口腔癌光动力与化学动力联合治疗：锰碳点（Mn-CDs）在肿瘤弱酸性环境中通过类芬顿反应与H₂O₂反应生成自由基，联合635 nm激光照射可加速自由基生成，提升单线态氧量子产率，同时消耗谷胱甘肽（GSH）打破氧化还原平衡，诱导86.14%的癌细胞凋亡；异位小鼠模型显示其肿瘤生长抑制率达95.5%。
   微针还可用于癌症诊断。光学相干断层扫描（OCT）需金纳米粒增强深层组织平均光散射强度以检测口腔癌，一项研究制备聚乙二醇化金纳米粒并通过微针递送，可提升金纳米粒递送效率，使异型增生组织OCT信号提升33%、正常组织提升20%，且金纳米粒用量仅为既往研究的1/200，为早期癌症检测提供了高效安全的OCT增强方法。
5. 5.
   口腔癌微针治疗面临的挑战与设计考量
   微针作为新兴给药系统仍面临诸多局限。口腔治疗的最大障碍是唾液对药物的冲刷作用：唾液虽可维持黏膜水合与弹性，但其双重作用体现为既促进药物溶解又加速药物从黏膜表面清除，形成生理悖论——高黏膜水化有利于药物跨上皮层扩散，但过度液体更新会破坏吸收所需的驻留时间与浓度梯度。因此，口腔微针系统设计需通过黏膜黏附或屏障形成组分平衡水化与滞留，同时考虑口干症或唾液腺功能减退等生理条件对药物吸收与动力学的影响。微针单独经皮穿刺时会造成轻微组织损伤，细胞破坏释放的细胞外三磷酸腺苷（ATP）作为损伤相关分子模式（DAMP）信号分子，与邻近细胞嘌呤能G蛋白偶联受体亚型P2Y₂结合，启动下游信号通路，激活Src激酶家族成员，进而反式激活表皮生长因子受体并刺激PI3K-AKT通路，参与细胞增殖调控。
   唾液冲刷、黏膜渗透性、酶降解与局部刺激是传统局部或透颊给药平台的常见生理与解剖障碍。针对唾液冲刷问题，需重点优化可重现的性能参数，尤其是动态口腔环境中的驻留时间与机械稳定性。需关注微针针尖溶解与黏膜黏附时间进程的匹配性，确保背衬层在微针充分穿透黏膜并完成药物沉积前保持稳定附着。可采用改良流通系统（如Franz扩散池或USP装置4）结合模拟唾液，量化药物渗透、组织滞留与冲刷流失的相对贡献。
   设计层面，添加乙基纤维素或聚己内酯等疏水聚合物构成的非渗透性背衬层，可引导药物向黏膜方向扩散，避免外部表面过早水化。针对咀嚼与吞咽产生的机械力，可采用质构分析仪通过剥离力或拉伸测试评估黏膜黏附性能，以验证动态剪切力下的黏附耐久性；联合使用卡波姆或硫醇化聚合物等强黏膜黏附材料与机械稳定背衬层，可提升对口腔动态清除的抵抗能力。纳入上述流体与机械性能参数，结合渗透性能优化，可提升口腔微针平台用于局部癌症治疗的临床相关性。
   已有研究优化颊腔微针给药的体外模型：以磺罗丹明作为模型荧光药物，在离体猪颊黏膜上测试，设置100 μL·h^-1的动态流速或100、200、300 μL的磷酸盐缓冲液（PBS）静态浓度以模拟唾液，结果显示100 μL PBS条件下药物渗透率为12%、滞留率为75%、反扩散或冲刷导致的损失率为14%，实现了低冲刷下的均衡递送；动态模型更贴近生理实际，凸显了黏膜黏附作用对抗反扩散的必要性，同时也提示需构建模拟咀嚼与吞咽过程的模型，并开发黏膜黏附贴片防止反流。基于此，研究团队在透明质酸-PVP基微针中添加背衬层以减少唾液反流，证实PVP的存在赋予贴片超过3小时的黏膜黏附时间，但乙基纤维素背衬层在实际应用中存在被患者吐出的风险。
   黏膜黏附的机制主要为氢键、范德华力及聚合物链与黏蛋白糖链的相互渗透，优化聚合物的亲水性与分子量平衡可提升黏附强度，同时保持生物可降解性，这对动态口腔环境中的驻留至关重要。口腔腔体的多样结构带来额外挑战：牙龈与硬腭存在角化层，由神经酰胺与酰基神经酰胺等中性电荷脂质构成，水溶性差且渗透性低，还含有富含脂质的膜被颗粒，致密排列于口腔黏膜，形成对外来物质的物理屏障，可能导致微针应用、扩散与释放困难。从生物物理角度看，这种脂质主导的微结构通过高密度蛋白-脂质相互作用形成曲折扩散路径，物理化学双重屏障阻碍亲水性与大分子化合物的穿透。应对策略可包括化学渗透增强剂、针尖功能化微针或机械振动辅助插入，以瞬时破坏脂质堆积，在不造成黏膜损伤的前提下提升药物通量。
6. 6.
   未来展望与发展方向
   微针已被设计与探索用于治疗药物递送、诊断、疫苗开发与麻醉给药，证明其系统稳健性与多功能特性。过去十年已开发出多种用于癌症生物标志物检测的微针系统，未来需进一步探索其在口腔癌诊断中的应用，提供非侵入、可靠、便捷的癌症预防手段。微针还可与电子贴片集成，通过智能手机连接实现化疗药物的精准定时递送，提升患者依从性并自动化治疗流程，尤其适用于老年患者。刺激响应型微针可根据pH、酶或温度变化递送药物，适配肿瘤微环境的动态改变，实现靶向药物递送，可用于口腔癌的精准治疗。
   微针与智能电子生物传感平台的融合正革新非侵入性癌症诊断与检测技术。“芯片上的微针”（Lab-on-the