综述：老年人结直肠癌的管理：专家小组提出的指导日常临床实践的建议

《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》：Management of colorectal cancer in older adults: an expert panel recommendation to guide daily clinical practice

　　加博尔·利波西茨（Gabor Liposits）|蒂埃里·安德烈（Thierry André）|托马斯·阿帕里西奥（Thomas Aparicio）|伊萨科·蒙特罗尼（Isacco Montroni）|朱利安·泰布（Julien Taieb）|克莱尔·加洛瓦（Claire Gallois）|埃里克·范库特塞姆（Eric Van Cutsem）|米歇尔·杜克鲁（Michel Ducreux）|佩尔·普费弗（Per Pfeiffer）|萨拉·隆纳迪（Sara Lonardi）|吉尔亚德·L·比茨（Geerard L Beets）|卡琳·豪斯特曼斯（Karin Haustermans）|诺琳·斯塔林（Naureen Starling）|杰拉尔德·W·普拉格（Gerald W Prager）|冈纳·福尔普雷希特（Gunnar Folprecht）|德梅特里斯·帕帕迈克尔（Demetris Papamichael）

瑞士圣加仑州立医院医学肿瘤学与血液学系，HOCH Health Ostschweiz，圣加仑

**摘要**
结直肠癌主要影响老年人（即70岁及以上的群体）。随着人口结构的变化，预计未来几十年内这一年龄段的患者数量将急剧增加。过去十年中，通过精心设计的临床试验引入了新的治疗方式和系统性的治疗选择，这些创新从根本上改变了结直肠癌的治疗格局。然而，生理储备减少、功能受损、合并症及老年综合征的老年患者在这些研究中的代表性不足。尽管如此，越来越多的证据表明，针对老年人的评估和管理措施能够带来以患者为中心的益处，并有可能进一步改善治疗效果，这与医学创新的不断扩展相辅相成。本文旨在总结当前结直肠癌治疗的最新证据，并通过实用的决策方法指导临床实践中老年患者的管理。

**引言**
结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，每年约有190万新病例，占全球癌症负担的9.6%。其死亡率位居第二，每年约有90万人因此死亡，占癌症总死亡人数的9.3%。虽然已确定多种环境风险因素与结直肠癌的发生有关，但衰老仍是不可改变的最强风险因素；几乎60%的新发病例和70%的结直肠癌相关死亡发生在65岁及以上的个体中。人口结构的变化和预期寿命的延长导致全球老年人口大幅增加，因此老年人的癌症患病率也将显著上升。这对社会和医疗系统构成了巨大挑战，尤其是在高收入国家，不仅在经济压力方面，也在人力资源方面。

衰老是一个高度个体化的生物学过程，受遗传、环境以及社会经济、文化和生活方式因素的影响。这些因素在不同地区和国家之间存在很大差异。此外，所有年龄段的人都可能存在虚弱状态。因此，基于单一年龄标准来定义老年人是具有挑战性的，应避免仅依据实际年龄来做出决策。不过，70岁这一年龄标准似乎适用于大多数欧洲和西方国家（通常指具有共同历史、民主治理、市场经济和相似文化价值观的国家）。

临床实践表明，老年患者的肿瘤生物学特性可能有所不同，其疾病进程往往较为缓慢。尽管缺乏强有力的证据支持，但在75岁及以上的结直肠癌患者中，右侧原发性肿瘤、CpG岛甲基化表型、BRAFV600E突变以及错配修复缺陷或微卫星不稳定性（dMMR或MSI-high）的发生率较高。这些肿瘤特征提供了预后和预测信息，有助于制定治疗策略。诊断时能够进行分子检测对决策和治疗选择具有重要影响；在老年人中，疾病进程也应作为关键考虑因素。尽管大多数结直肠癌患者年龄在70岁及以上，但由于该年龄段在随机临床试验中的代表性不足，对其最佳多学科管理方法知之甚少。大多数临床试验倾向于纳入身体状况良好且年龄较小的患者，这些患者的健康问题不会影响治疗结果。老年人常伴有功能障碍、合并症、器官功能下降、心理社会问题及老年综合征，因此身体状况不佳或虚弱的老年人被排除在临床试验之外，导致试验人群与现实情况存在显著差异。尽管有 subgroup 分析、系统评价和荟萃分析来改进临床决策的证据基础，但这些研究仍可能存在选择偏倚。因此，在实际临床实践中，对于不符合严格试验标准的老年患者，其治疗药物的真实临床价值难以评估。此外，癌症指南中针对老年人的具体建议往往缺失或不充分，使临床医生在管理这一患者群体时面临更多困难。

为了鼓励更多老年人参与临床试验，并放宽入选标准、减少排除条件，需要设计更实用的试验方案，减少临床访视次数并简化程序，以确保患者能够参与并遵守试验方案。精准医学在肿瘤学中的广泛应用早已被期待。其理念是在适当的时间为合适的人提供合适的治疗，考虑个体基因、环境因素和生活方式差异。在年轻且身体状况良好的患者中，这种方法可能是合适的，且得到了年龄和东部合作肿瘤学组（ECOG）体能状态的支持。然而，老年癌症患者是一个异质性群体，其生理年龄和功能状态与实际年龄往往不匹配。对于老年人而言，需要采取整体性方法，全面评估影响其治疗过程的关键因素，包括预期寿命、功能状态（身体、认知和社会功能）、营养状况、合并症、多重用药、器官功能、情绪和抑郁、疲劳、老年综合征、心理社会因素以及护理者的支持和患者的目标与偏好。这些信息无法通过常规的病史和体格检查获得，但可以通过老年评估来获取。老年评估有助于预测生存期、预测治疗相关不良事件、辅助治疗决策，并避免治疗不足或过度治疗。更全面的老年评估和管理（GAM，即综合老年评估）不仅包括评估，还包括老年团队采取的行动和干预措施。与单纯的标准肿瘤学治疗相比，GAM为患者带来了多种以患者为中心的益处，如提高生活质量、改善沟通、提高患者和护理者的满意度以及及时启动综合支持和姑息治疗。这些益处可通过共享决策和探索患者目标与偏好来实现，应使用经过验证的工具（如结果优先级工具）系统地进行。

根据身体状况，老年人可分为适合治疗和不适合治疗的类别。这两类之间的转换是动态的，可能在整个治疗过程中发生。然而，识别这些类别通常较为困难，需要深入评估患者的身体状况。作为初步步骤，应至少进行老年筛查（如使用Geriatric 8工具），美国临床肿瘤学会也推荐这样做。如果筛查结果正常，则可认为患者适合治疗；否则建议进一步进行老年评估。在医疗资源有限、老年服务难以获得或不存在的情况下，或出于研究目的，实用的老年评估工具是一个合适的解决方案。该工具包含患者或护理者填写的简短问卷，医疗提供者只需5-10分钟即可完成评估，为医生提供关键信息，并指出需要通过干预措施优化的领域。一般来说，身体状况良好的老年人可接受标准治疗；而不适合治疗的老年人可进一步分为脆弱和虚弱亚组。脆弱患者通常具有较高的功能状态（ECOG体能状态0-1）、非严重的合并症和轻微的器官功能障碍，某些既往状况可通过干预得到改善。随着年龄增长，虚弱者的比例增加，尤其是85岁以上的人群。虚弱患者的功能状态较差（ECOG体能状态≥2），伴有体重下降、全身炎症、严重合并症或器官功能障碍、认知障碍或痴呆，预期寿命较短。这些状况难以通过干预显著改善，且治疗相关3-5级不良事件的风险显著增加。对于这类患者，应将其转诊至提供最佳支持治疗的姑息护理单位。值得注意的是，对于诊断前体能状态良好但在确诊后出现功能下降的ECOG体能状态≥2的患者，启动治疗可能带来显著改善。在这种情况下，需综合考虑临床因素和肿瘤生物学特征，并根据具体情况做出决策。

以患者为中心的护理还涉及患者的目标和偏好。尽管我们对系统治疗对老年人生活质量的影响了解有限，但患者、其倡导组织、政策制定者和监管机构长期以来一直要求开展相关研究。尽管许多临床试验的方案中包含生活质量指标，但方法学问题普遍存在，结果报告不足或不完整。一项回顾性分析发现，2012至2018年间进行的3期结直肠癌试验中，61%的试验未将生活质量作为评估终点；在39%将生活质量作为终点的试验中，数据也未得到报告。此外，三分之二的转移性癌症试验未报告生活质量数据，而这类患者对治疗效果的敏感性较低。因此，正确开展临床试验并报告生活质量数据至关重要。治疗过程中，由于肿瘤负担增加和累积毒性，生活质量可能会恶化，这使得生活质量在整个治疗过程中更加重要。决策过程涉及患者和肿瘤特征、患者目标和偏好以及当地资源（如老年服务、治疗手段和临床试验的可用性）等关键因素。

**结论与未来方向**
需要开展实用的临床试验，并收集可靠的高质量实际数据，以评估未经筛选的老年患者的疗效和安全性。同时，应在常规护理环境中测试已批准和使用的药物及治疗方法，以评估其在老年患者中的有效性。实用试验概念评估的是治疗策略或干预措施在现实世界环境中的应用效果，而非在经过严格筛选的患者群体中测量特定药物的效果。GL因在Servier和MSD担任讲座讲师及顾问职务而获得了酬金。TAn在Aptitude Health、Bristol Myers Squibb、GSK、MSD Oncology、Medicenna、Nimbus Therapeutics、Nordic Bioscience、Servier、Pfizer、Takeda/Lundbeck和Tesaro公司担任咨询或顾问角色，并因此获得了酬金；同时还在Bristol Myers Squibb、MSD Oncology、Merck Serono、GSK和Servier公司获得了酬金；此外，他还是Inspirna公司数据监测委员会的成员，并报告了与Bristol相关的差旅及/或住宿费用。