《Materials Today Bio》：Diselenide-bridged mesoporous silica nanoplatform for baicalin delivery facilitates spinal cord injury repair via CHCHD2-mediated mitochondrial homeostasis restoration
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在脊髓损伤（SCI）的继发性阶段，活性氧（ROS）的过度积累、线粒体功能障碍以及放大的炎症级联反应相互强化，形成恶性循环，驱动进行性神经元损伤并限制功能恢复。为了增强病灶部位的药物暴露并实现微环境响应性递送，研究人员构建了一种仿生纳米平台（Ba@Se-MSN&
在脊髓损伤（SCI）的继发性阶段，活性氧（ROS）的过度积累、线粒体功能障碍以及放大的炎症级联反应相互强化，形成恶性循环，驱动进行性神经元损伤并限制功能恢复。为了增强病灶部位的药物暴露并实现微环境响应性递送，研究人员构建了一种仿生纳米平台（Ba@Se-MSN&BV2），该平台将黄芩苷（baicalin）负载于二硒键桥接的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）中，并包裹 BV2 小胶质细胞膜，从而实现病灶靶向蓄积以及在富 ROS 病灶中的 ROS 触发式按需释放。在谷氨酸损伤的 HT22 细胞和原代海马神经元中，Ba@Se-MSN&BV2 降低了 ROS 水平，部分恢复了线粒体膜电位，抑制了细胞凋亡并促进了神经突生长，其保护作用普遍优于游离黄芩苷或未包膜的 Ba@Se-MSN。在脂多糖刺激的 BV2 小胶质细胞中，该纳米平台降低了 IL-1β和 TNF-α水平，提高了 Arg1 和 IL-10 水平，促使细胞极化为抗炎修复表型。在小鼠脊髓挫伤模型中，Ba@Se-MSN&BV2 优先在病灶处蓄积，减轻了氧化应激负担，缓解了胶质瘢痕形成，并保留了轴突和神经元。这些组织层面的益处伴随着运动功能恢复和运动诱发电位反应的持续改善。无标记定量蛋白质组学分析凸显出 CHCHD2（含卷曲螺旋 - 螺旋 - 卷曲螺旋 - 螺旋结构域蛋白 2）是一个与线粒体相关的候选蛋白，其在 SCI 后表达下调，但可被 Ba@Se-MSN&BV2 恢复。基因敲低/回补实验证实了 CHCHD2 在该纳米平台神经保护作用中的贡献。综上所述，Ba@Se-MSN&BV2 通过耦合作用病灶靶向归巢、ROS 响应性黄芩苷释放以及 CHCHD2 介导的线粒体稳定化，减轻了 SCI 继发性阶段的氧化 - 炎症失衡，代表了一种具有转化潜力的病灶匹配、微环境耦合型纳米治疗策略。
脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）是一种导致中枢神经系统严重受损的创伤性疾病，常引发终身残疾，包括持续的运动、感觉及自主神经功能障碍。原发性损伤后，SCI 迅速演变为继发性病理级联反应，其中活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的过量产生、线粒体功能障碍以及神经炎症的放大形成了一个自我强化的反馈回路。这种氧化还原失衡导致线粒体去极化和生物能量衰竭，进而诱发兴奋性毒性和离子稳态紊乱，驱动小胶质细胞的适应性不良激活和外周白细胞浸润，最终导致轴突变性、反应性胶质增生及胶质瘢痕形成，严重阻碍神经回路的重建。目前的临床治疗主要集中在早期减压和脊柱稳定上，辅以药物、神经营养因子递送和细胞疗法，但由于药物难以在病灶处达到治疗浓度、缺乏时空精确的响应性释放机制，长期功能恢复效果有限且不稳定。因此，如何在复杂的 SCI 微环境中整合病灶靶向、病理线索响应性及神经修复功能，仍是亟待解决的关键挑战。
针对上述问题，研究人员设计并构建了一种基于二硒键桥接介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）的仿生纳米平台（Ba@Se-MSN&BV2）。该平台负载具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性的黄酮类化合物黄芩苷（baicalin），并利用 BV2 小胶质细胞膜进行包裹，旨在利用细胞膜表面的粘附配体实现炎症部位的靶向归巢，同时利用二硒键对氧化应激的高度敏感性，实现 ROS 触发的药物按需释放。研究选用了雌性 C57BL/6 小鼠构建脊髓挫伤模型，并结合谷氨酸损伤的 HT22 细胞系及原代海马神经元进行体外验证。关键技术方法包括：通过溶胶 - 凝胶法合成二硒键桥接的介孔二氧化硅纳米颗粒并负载黄芩苷；利用低渗裂解和挤压法制备 BV2 细胞膜囊泡并包裹纳米颗粒；采用流式细胞术、共聚焦显微镜及 Western Blot 等技术评估细胞内 ROS 水平、线粒体膜电位、凋亡情况及蛋白表达；利用无标记定量蛋白质组学筛选关键靶点；通过行为学评分（BMS）、步态分析（CatWalk）、运动诱发电位（MEP）及组织病理学染色等多尺度手段综合评价体内治疗效果。
研究结果表明，构建的 Ba@Se-MSN&BV2 纳米颗粒呈球形，平均粒径约为 72 nm，具有良好的分散性和胶体稳定性。在体外实验中，该平台在谷氨酸诱导的氧化应激模型中表现出显著的自由基清除能力，能有效降低 HT22 细胞内的总 ROS 和超氧化物水平，部分恢复线粒体膜电位，显著抑制细胞凋亡，并促进原代海马神经元的神经突生长和分支，其效果优于游离黄芩苷和未包膜纳米颗粒。在免疫调节方面，该平台能抑制促炎因子（IL-1β, TNF-α, IL-6, iNOS）的表达，提升抗炎因子（Arg1, IL-10）水平，促使小胶质细胞从促炎的 M1 型向修复性的 M2 型极化。在体内实验中，Ba@Se-MSN&BV2 展现出优异的脊髓病灶靶向蓄积能力，显著减轻了损伤早期的氧化应激负担。长期随访显示，治疗组小鼠的运动功能（BMS 评分）、步态协调性及负重能力均得到显著改善，运动诱发电位（MEP）记录证实了皮质脊髓传导通路的再连接。组织学分析进一步证实，该治疗减少了脊髓空腔形成，减轻了胶质瘢痕，促进了轴突跨病灶生长并保留了神经元数量。
机制研究方面，通过无标记定量蛋白质组学分析，研究人员发现 CHCHD2（一种定位于线粒体内膜空间的蛋白质，对维持线粒体嵴结构完整性和生物能学至关重要）在 SCI 后表达显著下调，而 Ba@Se-MSN&BV2 治疗可使其表达恢复。进一步的基因敲低（si-CHCHD2）和回补实验证实，CHCHD2 的缺失加剧了线粒体功能障碍和神经元损伤，而其表达恢复足以抑制线粒体氧化应激并促进神经结构修复。这表明 Ba@Se-MSN&BV2 的神经保护作用很大程度上依赖于 CHCHD2 介导的线粒体稳态恢复。
综上所述，该研究成功开发了一种微环境响应性的仿生纳米治疗策略。Ba@Se-MSN&BV2 通过 BV2 细胞膜介导的病灶靶向和二硒键触发的 ROS 响应性释药，实现了对 SCI 继发性损伤的精准干预。其核心机制在于通过恢复 CHCHD2 表达，重建线粒体稳态，从而打破氧化 - 炎症恶性循环，促进神经结构修复和功能恢复。这一发现不仅为 SCI 治疗提供了新的候选方案，也揭示了 CHCHD2 作为线粒体稳态关键调节因子在神经修复中的重要作用，为未来针对线粒体功能障碍的神经保护疗法提供了理论依据。
