FBXW7α通过介导阿尔茨海默病中BACE1的泛素化及其降解来调控淀粉样蛋白病理过程

《Cell Death Discovery》：FBXW7α regulates amyloid pathology by mediating ubiquitination and degradation of BACE1 in Alzheimer’s disease

　　

摘要

蛋白质稳态的失调是阿尔茨海默病（AD）的标志性特征，表现为错误折叠和聚集的蛋白质在体内的积累。泛素-蛋白酶体途径的功能障碍是导致蛋白质稳态失衡的主要因素之一。E3泛素连接酶FBXW7（含有F-box结构域和WD重复序列）在AD患者中显著下调，它是AD发病机制中的关键调控因子。FBXW7通过蛋白酶体途径降解tau蛋白，并调控tau蛋白病理的形成。然而，FBXW7对β-淀粉样蛋白病理的影响及其潜在机制仍不明确。本研究显示，FBXW7α（主要的FBXW7亚型）既存在于神经元的细胞质中，也存在于细胞核中。随着年龄的增长，野生型小鼠和5×FAD小鼠脑组织中的FBXW7α蛋白水平均呈下降趋势；尤其是5×FAD小鼠在6个月大后，其脑组织中的FBXW7水平明显低于野生型小鼠。FBXW7α通过保守的磷酸化位点与BACE1相互作用，并靶向BACE1进行降解。FBXW7的敲低减少了BACE1的泛素化程度，抑制了其通过蛋白酶体的降解过程，导致BACE1在高尔基体中的积累增加。此外，在5×FAD小鼠的海马区恢复FBXW7α的表达可改善认知功能并减轻淀粉样蛋白病理。我们的研究结果表明，FBXW7α是调控淀粉样蛋白病理的关键因子，为其作为AD治疗靶点提供了有力依据。

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