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摘要
DNA复制过程中的扰动会损害复制叉的稳定性，从而导致累积的DNA复制压力。由于DNA应激反应的激活会引发免疫调节效应，因此了解复制叉稳定性的表观遗传控制与免疫细胞招募之间的相互作用可能成为提高肿瘤对免疫疗法敏感性的有效途径。在这项研究中，我们发现DPY30（属于组蛋白甲基转移酶WRAD/COMPASS复合体）是胰腺导管腺癌（PDAC）中一种特定于复制压力的表观遗传修饰因子。尽管其他WRAD成分主要调节转录，但DPY30在受到压力的DNA复制叉处特异性地促进H3K4me3的沉积，从而保护DNA复制的稳定性，而不改变全局基因表达。DPY30的缺失会破坏停滞的复制叉，导致复制叉降解、染色体不稳定和炎症，但不会减少癌细胞的增殖。因此，DPY30缺失诱导的T细胞浸润促进了肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）的反应。在PDAC患者中，高水平的DPY30表达与较差的ICB反应相关，这突显了DPY30作为免疫疗法反应预测生物标志物的潜力。总体而言，这项研究重新定义了我们对特定于复制压力的表观遗传代码的理解，揭示了DPY30作为维持复制叉稳定性的关键染色质开关以及潜在的治疗靶点的作用。
意义：
DPY30的缺失会促进基因组不稳定、炎症和免疫疗法敏感性，这表明它在胰腺癌中可作为预测生物标志物和治疗靶点。
图形摘要
